Fibrosis retroperitoneal idiopática

La fibrosis retroperitoneal idiopática (FRPI) es una entidad anatomoclínica -conocida desde hace varios años y sistematizada conceptualmente por Ormond en 1948- caracterizada por su enigmática patogenia y que finalmente, en su evolución desemboca en un proceso inflamatorio crónico de localización retroperitoneal. Su extensión teórica abarca desde los hilios renales hasta la pelvis ósea en dirección cráneo-caudal, hasta los músculos psoas en dirección lateral, y posee un margen anatómico que limita su crecimiento hacia delante constituido por el peritoneo parietal posterior. 

Este proceso inflamatorio en su crecimiento y extensión compromete anatómicamente el trayecto teórico ureteral y engloba a ambos uréteres producción uropatía obstructiva unilateral o bilateral según el tipo de crecimiento adquirido. 

El crecimiento del proceso fibrótico puede extenderse a otras estructuras retroperitoneales, fundamentalmente, el territorio de los grandes vasos e, incluso, arterias renales y vasos ilíacos (7, 8).

Los aspectos patogénicos de las fibrosis retroperitoneales idiopáticas se enmarcan en los correspondientes a los procesos inflamatorios con predominio tisular de fibroblastos y en los que en función de su extensión y localización en un órgano, tejido o reacción inflamatoria recibe su correspondiente nomenclatura.

Estos procesos agrupan a un grupo muy heterogéneo de entidades clínicas y en ellas los agentes etiológicos teóricamente implicados en el proceso fibrosante son múltiples y, en la mayoría de los casos, de carácter idiopático (9). 

En la patogenia de su mecanismo lesional, sin embargo, participan activamente elementos celulares del sistema inmune y obviamente entre ellas se incluyen las fibrosis retroperitoneales idiopáticas y en menor medida la induración plástica de los cuerpos cavernosos o enfermedad de Peyronie (10, 11) (Tabla II).

Tabla II. Procesos inflamatorios fibrosantes. I. Afectación y clínica predominante en un órgano o localización anatómica Esclerodermia localizada Fibrosis pulmonar idiopática (asociada a conectivopatías, drogas,...) Fibrosis hepática/cirrosis Fibrosis retroperitoneal idiopática Tiroiditis de Reidel Enfermedad de Dupuy-tren Queloides Enfermedad de Peyronie II. Afectación y manifestaciones clínicas sistémicas A. Esclerodermia o esclerosis sistémica generalizada 1. Esclerosis sistémica difusa 2. Crest B. Síndromes esclerodérmicos 1. Ocupacionales y ambientales    • Silicosis    • Sínd. aceite tóxico    • Trabajadores del cloruro de vinilo    • Asociadas a vibraciones 2. Fascitis eosinofílica 3. Esclerodermia de Buschke 4. Metabólicas    • Porfirias    • Amiloidosis 5. Enf. injerto contra huésped 6. Inducidas por drogas    • Bleomicina    • Triptófano    • Metisergida    • Carbidopa 7. Asociadas a tumores    • Carcinoide    • Broncoalveolar 8. Superposición a conectivopatías

Entre los agentes etiológicos se han implicado productos químicos, los cuales pueden ser de carácter tóxico-ambiental, tóxico-alimentario o farmacológicos. 

También se han identificado agentes etiológicos físicos, como los mecánicos o las radiaciones ionizantes. Otros factores causales son agentes infecciosos inductores de necrosis tisular etc., sin embargo, la mayoría de los casos son idiopáticos.

El agente causal produce un daño inicial en un número variable de células o en la matriz extracelular del tejido correspondiente y desencadena la activación o la emigración de los monocitos, linfocitos y/o granulocitos residentes o circulantes, respectivamente. 

Potencialmente también se pueden producir inflamaciones tisulares por respuesta espontánea de linfocitos T y/o B hacia antígenos propios expresados en el tejido lo que constituye las reacciones autoinmunes propiamente dichas.

En la FRPI las respuestas inflamatorias dependen del nivel de reactividad del sistema inmune. Este se encuentra influenciado por diferentes variables, a saber, componentes genéticos como las características de la dotación de las moléculas del sistema principal de histocompatibilidad (HLA), la capacidad de producción del factor de necrosis tumoral (TNF-a), las interacciones con las inmunoglobulinas (Ig) de la madre en la vida fetal, la historia de infecciones sufridas a lo largo de la vida, la exposición a microorganismos saprofitos, la alimentación, el estado de ánimo y la influencia hormonal, así como otras variables. La implicación de todos estos factores en la patogenia de las FRPI no está definitivamente establecido.

En los procesos inflamatorios desencadenados por un daño celular o de la matriz tisular se liberan diversos reactantes facultados para producir activación macrofágica o de las células accesorias y daño endotelial (12, 13).

Simultáneamente, la patología celular puede conllevar la aparición de productos catabólicos o alteraciones moleculares que condicionan la aparición de neoantígenos. 

La emigración leucocitaria hacia el tejido lesionado y la fagocitosis de los productos celulares por las células accesorias permiten desarrollar una respuesta inmune con la consiguiente producción de citocinas y activación linfocitaria.

El daño del endotelio tiene relevancia en la patogenia de la FRPI. Estas células secretan diversas citocinas y factores de crecimiento, así como proteínas de la matriz extracelular. Estas moléculas se implican en la activación de los granulocitos y de las células del sistema inmune.

Las células endoteliales, una vez activadas expresan distintas moléculas de adhesión que permiten el contacto y la emigración leucocitaria. Entre estas destacan la molécula de adhesión endotelial I (ELAM-1), las moléculas de adhesión leucocitaria I (LAM-1) y la proteína de activación plaquetaria dependiente de granulocito (PADGOM) o la proteína de granulocito 140 (GMP-140). 

Otras moléculas extremadamente relevantes en la regulación de las interacciones con los leucocitos son las de adhesión intercelular 1 y 2 (ICAM 1-2). Estas moléculas permiten que se produzcan los correspondientes contactos leucocito-célula endotelial con el paso subsiguiente hacia el tejido y desencadenar la mencionada respuesta inflamatoria e inmunológica en este caso de teórica localización retroperitoneal.

En estos procesos de movilización y desplazamiento leucocitario también desempeñan una función las citocinas, productos del sistema de complemento y las quemoquinas. 

De entre estas las de la familia C-X-C tienen una marcada actividad en la quimiotaxis de los granulocitos neutrófilos mientras que los de la C-C en el resto de las células granuladas y en las accesorias.

Entre estos leucocitos que se aproximan al tejido y que subsiguientemente lo infiltran deben reseñarse en la inflamación fibrosante retroperitoneal el papel de las células accesorias y los linfocitos, sin desdeñar los granulocitos (10, 11, 14) (Tabla III).

Tabla III

Las células accesorias presentes en el tejido o aquellas que emigran desde la sangre periférica y lo infiltran comienzan la fagocitosis de las células alteradas o necrosadas con el consiguiente proceso de presentación antigénica, lo cual condiciona la activación de los linfocitos T cooperadores que reconocen a estas estructuras tridimensionales en la superficie de las células accesorias en presencia de las moléculas de clase II del sistema principal de histocompatibilidad. 

Los linfocitos T cooperadores, fundamentalmente CD4+ reconocen a los antígenos en este contexto molecular e interaccionan en forma célula a célula con las presentadoras del antígeno.

De esta interacción célula accesoria-linfocito T cooperador conlleva la unión del receptor clonotípico al antígeno y la de diversos coreceptores con la consiguiente actuación de ambos elementos. Este proceso condiciona la producción de citocinas por el macrófago o célula accesoria y por el linfocito T CD4+.

Las Interleucinas 1 (IL-1), 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) secretados por las células fagocíticas o accesorias determinan la colaboración con los linfocitos T CD4 con progresión en su estado de activación hacia el estado de secreción de citocinas. 

Estas células secretan Interleucina 2 (IL-2) que determinan al interaccionar con sus receptores específicos en la superficie de las células CD4+ y de las CD8+ que las expresan tras la interacción con el antígeno.

La producción de IL-2 determina definitivamente la proliferación de los linfocitos CD4+ que han sido selectivamente activados por el antígeno desencadenante. 

Estas células, tras proliferar en forma dependiente de la IL-2, comienzan también la secreción de citocinas que favorecen la activación de las células accesorias como el Interferón gamma (IFN-g) y el factor de crecimiento de granulocitos y macrófagos (GMCSF). 

Estas moléculas determinan la progresión en la activación de las células accesorias con la consiguiente producción de citocinas como las previamente mencionadas IL-1, IL-6, TNF-a y el factor transformante del crecimiento Beta (TGF-b). Este fenómeno incrementa la proliferación de los linfocitos T y explica diversas acciones sobre las células parenquimatosas induciendo a los fibroblastos.

Los linfocitos CD4 al producir IL-2 favorecen la activación y proliferación de las células CD8, de carácter citotóxico y que reconocen a los antígenos desencadenantes en presencia de moléculas de clase 2 expresadas en cualquier célula con núcleo. 

Esta activación y proliferación celular se acompaña de la expresión de diferentes moléculas como las objetivadas en las preparaciones tisulares de los pacientes con fibroblasto retroperitoneal. 

La activación de los linfocitos T conlleva la producción no solo de IL-2, IFN-g y GM-CSF, sino también de Interleucina 4 (IL-4), Interleucina 10 (IL-10) y TGFb. Estas moléculas ejercen su acción no solo sobre células del sistema inmune, sino también sobre las parenquimatosas.

Este conjunto de citocinas producidas a lo largo de la respuesta inmune tiene efectos evidentes en la regulación de la activación y proliferación linfocitaria y de las células accesorias, pero también otras como las endoteliales y los fibroblastos son dianas de estas moléculas. 

Es decir, la neoangiogénesis y la fibrosis observada en los procesos inflamatorios están regulados por las citocinas producidas por las células del sistema inmune activadas a nivel local en el tejido correspondiente y en este caso en el retroperitoneo (Tabla IV).

Tabla IV

Entre estas moléculas las IL-4 y 6 y fundamentalmente el TGF beta (TGF-b) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y las de crecimiento de fibroblastos (TGF) poseen un significado especial en el proceso patogénico que nos ocupa (11).

El TGF-b es la molécula con mayor significación en la regulación de los fibroblastos y de la fibrosis tisular. 

De todos los TGF las cinco isoformas del TGF-b son las más relevantes. Estas moléculas son quiméricas con diversas subunidades proteicas producidas preferentemente por macrófagos, linfocitos T y plaquetas. Se secretan en forma inactiva y se activan por proteasas tisulares.

TGF-b y PDFG inducen una intensa señalización metabólica en el fibroblasto que produce la activación de los genes implicados en la regulación de su progresión a lo largo del ciclo celular. La proliferación de los fibroblastos se acompaña de activación con producción de colágeno.

En la aparición de la fibrosis tisular es importante considerar la hiperplasia de los fibroblastos y el incremento en la tasa de producción de colágeno por las células. 

Existe controversia sobre la estructura de las fibras de colágeno en el tejido inflamado con respecto al normal y parece claro que se produce una variación en su composición. El nivel de síntesis de colágeno es especialmente sensible a la estimulación por TGF-b, Il-1. Debe señalarse que otras como el Interferón gamma (IFN-g) inhiben la síntesis de colágeno.

La importancia práctica de todos estos acontecimientos, además de su transcendente contribución patogénica reside en que en la actualidad existe evidencia de que diversos fármacos pueden modificar e inhibir este proceso inflamatorio fibrosante, circunstancia por la que es posible ampliar la disponibilidad terapéutica ante estos complejos e infrecuentes procesos.

Fuente:www.aeu.es