Infección por Hantavirus en Niños en Argentina

Noemí C. Pini,* Amanda Resa,†Gladys del Jesús Laime,‡Gustavo Lecot,§ Thomas G. Ksiazek,# Silvana Levis* y Delia A. Enria*
*Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas "Dr. Julio I. Maiztegui," Pergamino, Argentina; †Hospital  El Bolsón, Río Negro, Argentina; ‡Hospital de Orán, Salta, Argentina; §Hospital de Olavarría, Buenos Aires, Argentina; y Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA.

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Se diagnosticó infección clínica por hantavirus en cinco niños argentinos entre 5 y 11 años de edad, mediante detección de inmunoglobulina M (IgM) por técnica de ELISA de captura, usando antígeno de virus Sin Nombre (VSN). La muerte de tres de los niños estuvo asociada con ausencia de IgG detectable contra antígenos de VSN. Se estudiaron dos casos adicionales en niños sanos: el primero, un lactante de 15 meses cuya madre había muerto presuntivamente de síndrome pulmonar por hantavirus (SPH) 8 meses antes, presentó IgG antihantavirus (³1:6400); el segundo, cuya madre sobrevivió a un SPH durante el tercer mes de gestación, aparentemente presentó anticuerpos de origen materno no detectables un año después del nacimiento.

En mayo de 1993, se reconoció una nueva enfermedad por hantavirus, el síndrome pulmonar por hantavirus (SPH), en el sudoeste de los Estados Unidos (1). El SPH es una zoonosis viral caracterizada por un pródromo febril que afecta a adultos jóvenes y sanos; la enfermedad progresa al fallo respiratorio con el cuadro clínico de síndrome de distress respiratorio del Adulto (SDRA). El llamativo compromiso pulmonar diferencia al SPH de la enfermedad por hantavirus descripta previamente como fiebre hemorrágica con sindrome renal.

En los primeros 100 casos en los Estados Unidos, la edad media fue 34,9 años (11 a 69); de estos casos, ocho ocurrieron en niños o adolescentes menores de 16 años (2). En Argentina, desde 1987 hasta julio de 1997, se diagnosticaron 114 casos en tres áreas del país, donde varios genotipos de hantavirus del Nuevo Mundo producen SPH (3,4). Hasta 1995, no se habían detectado en Argentina casos en niños menores de 12 años. Se diagnosticaron diez casos en adolescentes (13 a 19 años) con una tasa de letalidad del 30% (Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas [INEVH], observación personal).

La definición original de caso probable se refería a SDRA e incluía adultos y adultos jóvenes (5) como la población afectada. La ausencia de casos en niños en los brotes iniciales hizo circular la hipótesis de que los niños no tenían riesgo, o tenían riesgo muy bajo, de contraer SPH. Otra hipótesis sostenía que los niños estaban protegidos del compromiso pulmonar, quizás por inmadurez del sistema inmune o falta de otros factores de riesgo (tales como el fumar) para el desarrollo de lesión pulmonar.

En este reporte se describen cinco casos en niños; en todos ellos el diagnóstico etiológico fue establecido por la presencia de anticuerpos IgM contra antígenos de VSN. Los resultados serológicos de dos de los niños fueron también positivos para anticuerpos IgG contra SNV. Las muestras de suero fueron estudiadas para IgM e IgG anti VSN por enzimo-inmunoensayo (ELISA)(6). Se consideró positivo un título mayor o igual a 1:400 (Tabla 1).

Tabla 1. Sexo, edad, fecha de comienzo, título de ELISA, procedencia y evolución de cinco casos de infección por hantavirus en niños.

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Caso

Sexo

Edad (años)

Fecha de comienzo

Serologíaa Fecha IgM IgG

Areab

Resultado

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1	H	9	19-4-95	3-5-95 >6400 1600	Sur	Recuperado
2	M	5	21-3-97	23-3-97 >6400 Neg	Norte	Fallecido
3	H	9	30-3-97	23-4-97 1600 400	Norte	Recuperado
4	M	11	14-4-97	16-4-97 1600 Neg	Norte	Fallecido
5	H	5	27-4-97	28-4-97 1600 Neg	Centro	Fallecido

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^aTitulo expresado como reciproco de la dilución reactiva del suero en análisis enzimático por inmunoabsorción.
^bArea de origen en Argentina.

El paciente 1 fue identificado durante el primer brote en el sur argentino en 1995 (5). Los cuatro pacientes de este brote pertenecían a la misma familia. Durante la investigación del mismo, se encontró que un niño de 9 años perteneciente a esta familia, había tenido una enfermedad febril sin compromiso respiratorio, que comienzó el 19 de abril. El estudio serológico realizado el 3 de mayo, 14 días después del comienzo de los síntomas, demostró anticuerpos IgM e IgG anti VSN.

Los otros cuatro casos en niños fueron identificados mediante el sistema de vigilancia epidemiológica. Entre 1995 y 1997, 25 muestras de niños (3 meses a 12 años de edad, media=5,8 años) fueron enviadas al INEVH para diagnóstico de infección por hantavirus.

La tabla 2 resume los principales hallazgos clínicos y de laboratorio. Ninguno de los niños presentó insuficiencia renal; el paciente 2 mostró uremia de 0,30 g/l, y el paciente 4, niveles de creatinina de 1,40 g/l. Todos los casos fatales requirieron oxígeno como parte del tratamiento.

Durante el estudio de los primeros casos de SPH en El Bolsón en 1995, surgieron dos situaciones especiales que comprometieron a niños. 1) Una mujer perteneciente a la familia del paciente 1 contrajo SPH durante el primer trimestre de gestación. Presentó un síndrome febril, sin fallo respiratorio; la radiografía de tórax mostró infiltrados intersticiales bilaterales. Las pruebas serológicas mostraron IgM (³1:6400) e IgG (³1:6400) anti VSN el 22 de abril de 1995, ocho días después del comienzo de los síntomas. La paciente tuvo un parto normal en octubre de 1995; la muestra de sangre del cordón del recién nacido fue positiva para IgG (³1:6400) anti VSN y negativa para IgM. Una muestra de suero materno estudiada al mismo tiempo tuvo un título de IgG ³1:6400 y fue negativo para IgM. Una segunda muestra de suero del bebé tomada un año más tarde, en noviembre de 1996, no detectó anticuerpos IgG o IgM. 2) Durante la investigación retrospectiva de casos compatibles con la definición de caso de SPH, se encontró una mujer que murió de SDRA en septiembre de 1994. No se disponía de muestras de suero o tejidos de autopsia para diagnóstico etiológico. Antes de su fallecimiento la paciente se encontraba amamantando un bebé de siete meses. Se investigaron anticuerpos en el bebé ocho meses después, en mayo de 1995 (a los 15 meses de edad), resultando positiva la IgG (³1:6400) y negativa la IgM anti VSN. Una segunda muestra de suero, extraída 18 meses después, en noviembre de 1996, presentó anticuerpos IgG, con título similar. Ambos niños se desarrollaron normalmente hasta octubre de 1997.

Tabla 2. Resultados de laboratorio y hallazgos clínicos en cinco niños con infección por hantavirus.

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Resultado y hallazgo	Caso
	1	2	3	4	5

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Leucocitos (/mm3)	9.200	27.000	12.800	10.600	69.200
Hematocritos (%)	44	66	43	55	53
Thrombocitos (/mm3)	NPa	266.000	200.000	97.000	NP
Velocidad de sedimentación globular (mm/hora)	NP	4	28	8	1
GOT/GPTb	NP	Elevado	Elevado	Elevado	Ligeramente elevado
Radiografía de torax	HSDc	IDDd	IDD	IDD	IDD
Síntomas respiratorios	Ninguno	Distress	Dyspnea ligera	Taquipnea desasociación clinical y radiográfica, hipoventilación	Insuficiencia respiratoria aguda

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^aNP: No practicado.
^bGOT/GPT: Glutamic oxalacetic transaminase/Glutamic pyruvic transaminase.
^cHI: Hilio miblado (sin definición).
^dDII: Infiltrado intersticial difuso.

Un caso similar al del paciente 1 fue detectado en Nuevo Mexico, en junio de 1993 (7), en el curso de la investigación de un caso fatal de SPH. En este caso, el paciente también tuvo un curso clínico leve que no cumplió la definición de caso de SPH. Esta definición (revisada en septiembre de 1996) es la siguiente: "una enfermedad febril caracterizada por edema intersticial bilateral y difuso que radiológicamente puede semejar SDRA, con compromiso respiratorio que requiere suplemento de oxígeno, desarrollado dentro de las 72 horas de hospitalización, y que ocurre en una persona previamente sana; o una enfermedad respiratoria inexplicada que resulta en muerte, con un examen de autopsia que demuestra edema pulmonar no cardiogénico sin causa identificable" (8).

Nuestros otros cuatro casos fueron esporádicos, en personas sin contacto previo con otros pacientes de SPH, y fueron sospechados porque sus síntomas clínicos fueron típicos de SPH. Los resultados serológicos de contactos convivientes de los casos 2 y 5 (cinco personas en cada grupo) fueron negativos. Los hallazgos clínicos, radiológicos y de laboratorio fueron similares en niños y adultos; los pacientes más graves tuvieron mayores alteraciones en los valores de laboratorio que los casos leves, y en los casos fatales, solo IgM anti VSN estuvo presente.

La tasa de letalidad en esta serie fue del 60%, pero el pequeño número de casos no permite extraer conclusiones. En los casos previos en adolescentes de 13 a 19 años, la tasa de letalidad fue del 30%.

Estos casos se originaron en las tres áreas donde la enfermedad es endémica en Argentina. Este punto es importante porque en el sur de Argentina se han reportado casos inusuales de SPH, con la posibilidad de transmisión de persona a persona (9,10). El paciente 1 y el lactante cuya madre murió con un probable SPH podrían representar otras instancias de transmisión interpersonal.

En 1992 se publicó un caso de fiebre hemorrágica con síndrome renal y embarazo (11); la dinámica de persistencia de anticuerpos fue similar a la encontrada en el caso en el que creemos que hubo transmisión de anticuerpos pasivos de madre a feto. Estos resultados indican que el SPH debe ser considerado en el diagnóstico diferencial de distress respiratorio o neumonía atípica bilateral en niños, al menos en áreas donde se han confirmado casos de la enfermedad. También deben considerarse los casos leves, en grupos de edad más jóvenes y especialmente en contactos de pacientes de SPH. Nuestros hallazgos también sugieren la transferencia de anticuerpos pasivos de madre a feto (sin infección fetal) y la posibilidad de transmisión de la infección a través de la lactancia.

Referencias:

1. Centers for Disease Control and Prevention. Outbreak of acute illness: southwestern United States, 1993. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993;42:421-4.
2. Khan AS, Khabbaz RF, Armstrong LR, Holman RC, Bauer SP, Graber J, et al.Hantavirus pulmonary syndrome: the first 100 U.S. cases. J Infect Dis 1996;173:1297-303.
3. Hughes JM, Peters CJ, Cohen ML, Mahy BWJ. Hantavirus pulmonary syndrome: an emerging infectious disease. Science 1993;262:850-1.
4. Parisi MN, Enria DA, Pini NC, Sabattini M. Detección retrospectiva de infecciones clínicas por hantavirus en la Argentina. Medicina (B Aires) 1996;56:1-13.
5. Levis SC, Briggiler AM, Cacase M, Peters CJ, Ksiazek TG, Cortés J, et al. Emergence of hantavirus pulmonary syndrome in Argentina. Am J Trop Med Hyg 1995;53: Abstract 441.
6. Ksiazek TG, Peters CJ, Rollin PE, et al. Identification of a new North American hantavirus that causes acute pulmonary insufficiency. Am J Trop Med Hyg 1995;52:117-23.
7. Armstrong LR, Bryan RT, Sarisky J, Khan AS, Rowe T, Ettestad PJ et al. Mild hantavirus disease caused by Sin Nombre virus in a four-year-old-child. Pediatric Infectious Diseases Journal 1995;12:1108-10.
8. Centers for Disease Control and Prevention. Case Definitions for Infectious Conditions Under Public Health Surveillance. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:16.
9. Enria D, Padula P, Segura EL, Pini N, Edelstein A, Riva Posse C, et al. Hantavirus pulmonary syndrome in Argentina. Possibility of person to person transmission. Medicina (B Aires) 1996;56:709-11.
10. Wells RM, Sosa Estani S, Yadon ZE, Enria DA, Padula P, Pini N, et al. An unusual hantavirus outbreak in southern Argentina: person-to-person transmission? Emerg Infect Dis 1997;2:1-4
11. Silberberg L, Rollin PE, Keourani G, Courdrier D. Haemorrhagic fever with renal syndrome and pregnancy: a case report. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1993;87:65