Prostatitis y síndromes relacionados

En relación con las diversas formas de prostatitis y sus síndromes relacionados cuya clasificación ya se estableció en el capítulo 6, surge la necesidad e importancia de integrar en su incierta patogenia a los mecanismos tanto de naturaleza microbiológica como inmunológica, esta última como resultado y expresión de una reacción sistémica y local de naturaleza inflamatoria, cuyas características merecen ser objeto de especial atención, toda vez que la mayoría de las modernas líneas de investigación en relación con las prostatitis persiguen precisamente estos objetivos.

Las implicaciones de carácter inmunológico en la patogenia de las prostatitis y sus síndromes relacionados ocurre a niveles muy diferentes y su hipótesis inicial se deduce de su carácter crónico, recaídas frecuentes y presencia de inflamación en la mayoría de los casos. Estas circunstancias justifican su condición teórica de entidad clínica con componente autoinmune, en la que la próstata sería el órgano diana de una respuesta de carácter inmunológico.

La inmunología de las prostatitis y sus síndromes relacionados exigen la consideración de aspectos muy diversos. Las contribuciones más precoces en este sentido se remontan a mediados los años setenta y son varias las aportaciones a destacar.

Por un lado, la demostración en muestras procedentes de expresión prostática de inmunoglobulinas IgA, IgM e IgG, y su incremento en pacientes con prostatitis crónica, y por otro el hallazgo en orina procedente de pacientes con prostatitis crónica bacteriana de positividad para el test de ACB (antibody coated bacteria) en contraste con los hallazgos obtenidos en controles sanos y pacientes con síndromes dolorosos pelvianos crónicos independientemente de la presencia o no de componente inflamatorio (66-69).

Posteriormente, Meares E.M. (Jr) comunicó la presencia de títulos séricos elevados de anticuerpos frente a E. Colli, en un porcentaje superior al 80% de los pacientes diagnosticados de prostatitis crónica con el mismo agente etiológico bacteriano mediante técnicas de aglutinación directa (69).

Experimentalmente, en el año 1994 y en un modelo animal se estableció la primera aproximación a la etiología autoinmune de las prostatitis no bacterianas. Posteriormente, en pacientes con el diagnóstico de prostatitis crónica y síndrome doloroso pelviano crónico se pudo poner de manifiesto reactividad mediada por linfocitos T a las secreciones prostáticas en algunos de estos pacientes (70).

En otro reciente estudio controlado, se pudo demostrar que en pacientes con prostatitis de categorías II, IIIa y IIIb, existían niveles elevados de plasma seminal de citocinas pro inflamatorias, concretamente, interleucina 1b y factor de necrosis tumoral TNFa, y la correlación de los hallazgos entre ambas citocinas fue además homogéneas. Este hallazgo fue negativo en varones normales y se pueden extrapolar a hallazgos biológicos similares que se han puesto de manifiesto en líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y traducen la naturaleza inflamatoria del proceso (71).

En este mismo sentido y con el objetivo de intentar caracterizar la patogenia en un estudio prospectivo controlado sobre 88 pacientes diagnosticados de síndrome doloroso pelviano crónico no inflamatorio, se investigaron diversos parámetros inmunológicos (complemento y diversas citocinas con sus correspondientes receptores) con carácter secuencial en suero, plasma seminal y cilindros tisulares obtenidos tras biopsia (72).

Los resultados comunicados al último Congreso de Urología de Estocolmo sobre 50 pacientes evaluados mostraron correlación significativa ante la presencia elevada de células T demostrada por inmunohistoquímica y los niveles de los factores 3 y 4 del complemento, así como Interleucina 6 en suero e Interleucina 2 y 6 en plasma seminal (72); datos que considerados de forma global permiten establecer que la reacción inflamatoria observada está mediada por células y es de carácter autoinmune.

Hiperplasia prostática benigna (H.P.B.)

Al considerar los mecanismos patogénicos responsables de inducir modificaciones en la regulación del crecimiento y proliferación tisular en órganos genitourinarios es preciso integrar los complejos acontecimientos implicados en la patogenia de la H.P.B.

La hiperplasia benigna de la próstata agrupa una constelación de acontecimientos que hacen referencia al incremento de tamaño glandular de patogenia no bien definida y carácter no neoplásico caracterizado histológicamente por un proceso de naturaleza hiperplásica que incluye múltiples elementos celulares y moleculares.

La importancia práctica del estudio de todo el proceso de crecimiento y desarrollo de la próstata humana se desprende de su propia dificultad, ya que actualmente se admite su parcial desconocimiento y el papel de mecanismos todavía no identificados con carácter definitivo; de la misma manera que se reconocen dos factores patogénicos esenciales, a saber, la edad y la presencia de hormonas testiculares (regulación hormonal androgénica).

El síndrome prostático representa uno de los múltiples complejos síndromes de la medicina en los que los últimos avances biomédicos han permitido avanzar y progresar en el conocimiento de su patogenia. Una nueva definición de estos complejos síndromes, permitirá definir entidades con distinta etiopatogenia e historia natural diferente (73).

Un concepto biológico esencial, desarrollado en los últimos años, es la complejidad que preside la regulación de la activación, crecimiento y diferenciación celular. Estos procesos celulares están regulados por múltiples señales que se originan tanto en el exterior como en el interior de la membrana citoplasmática. Una determinada célula recibe múltiples estímulos que proceden del entorno y que están mediados por moléculas solubles y/o de la matriz tisular, así como, por las de la membrana de las células físicamente próximas. Es decir, se producen interacciones célula-célula y célula-molécula. Según cual fuere la estirpe celular, podría existir una relevancia mayor en algunas de estas señales; sin embargo, no se puede obviar la relevancia fisiológica del conjunto de los estímulos externos recibidos por la célula. Entre las moléculas solubles que se unen a sus receptores en la membrana citoplasmática, unas se originan a distancia y se denominan genéricamente como señales hormonales, otras las producen células próximas o secreción paracrina y otras, finalmente, por la propia célula o regulación autocrina.

Una vez que se produce la interacción de los ligandos solubles o de la membrana citoplasmática de las células próximas con los receptores de la superficie de la célula diana o, en otros casos, localizados en su citoplasma o núcleo, se desencadena un complejo proceso de trasducción de señal en el que se implican vías metabólicas diversas con participación variable e integrada de distintos sistemas enzimáticos y moleculares. Este conjunto de cambios bioquímicos, auténtico torbellino metabólico, provoca modificaciones en la composición de distintas moléculas, lo cual condiciona su modulación funcional y su distribución tridimensional. Entre las moléculas modificadas, se incluyen factores que regulan la transcripción de diferentes genes que codifican proteínas estructurales y otras implicadas en la regulación de la activación y de la progresión de la célula a lo largo del ciclo. Debe señalarse que también hay genes cuya regulación se desconoce y no parece dependiente de señales generadas en el exterior de las células, sino en su interior.

Estos principios de complejidad de la biología celular, permiten comprender que las anomalías observadas y descritas en la regulación del crecimiento y de la diferenciación celulares no suelen estar provocadas por un solo factor etiológico ni por un único mecanismo patogénico. La participación simultánea o secuencial de diferentes acciones etiopatogénicas, permiten el desarrollo de la anomalía en la activación, proliferación y/o diferenciación celular.

Estos planteamientos iniciales son necesarios para poder comprender la complejidad de la patogenia de la denominada H.P.B. (73).

Como quedará establecido a continuación, en la actualidad, se conocen diferentes mecanismos implicados en la producción de estas lesiones histológicas de la glándula prostática, pero sin embargo, no se puede definir de forma definitiva la patogenia de esta entidad.

La glándula prostática, al igual que otras del organismo, experimenta variaciones fisiológicas en sus características estructurales y funcionales a lo largo de la vida. En el aumento o disminución del volumen y número de los diferentes tipos celulares que componen estos órganos se implican mecanismos de control celular variados y complejos. Por ejemplo, la apoptosis en el timo o en la glándula mamaria, se implica en los fenómenos involutivos definitivos o transitorios que típicamente sufren estos órganos. En este contexto, es evidente también, que junto a las células parenquimatosas, también las estromales sufren modificaciones a lo largo de la vida; la composición grasa y de tejido conectivo de la glándula mamaria son fenómenos representativos.

En la próstata no se puede poner en duda la existencia de fenómenos relacionados con la modificación de su composición asociados a la edad (74, 75). En aquellas glándulas en las que no sobrevienen fenómenos patológicos, se aprecia una disminución del volumen de la próstata después de la tercera o cuarta década de vida, con retroceso progresivo desde el pico máximo de la pubertad. Esta involución prostática está provocada por su atrofia con la consiguiente disminución de peso. Junto a esta evolución considerada fisiológica, es indiscutible la alta prevalencia del desarrollo de la H.P.B., cuando menos en su acepción puramente histológica (74, 75).

Para poder comprender los acontecimientos patogénicos que concurren en la H.P.B. es necesario recordar la complejidad de la composición celular de la próstata. En esta glándula se deben distinguir grandes grupos celulares, a saber, las células epiteliales, las neuroendocrinas y las globalmente denominadas estromales (Tabla VI).

Tabla VI. Composición celular de la glándula prostática CÉLULAS EPITELIALES CÉLULAS ESTROMALES - Células BASALES - Células SECRETORAS - Células NEUROENDOCRINAS - Células musculares lisas - Fibroblastos - Células endoteliales - Células neuroendocrinas - Axones - Linfocitos - Monocitos

Las epiteliales son células secretoras que proceden de la proliferación y diferenciación de las denominadas células madre próximas a la membrana basal. Distintos trabajos experimentales sugieren que la estructura y función de estas células está regulada, en gran manera, por el estímulo androgénico, pero sin embargo, no es ésta la única señal que las modula. Las células basales poseen un metabolismo basal importante con una alta tasa de transporte molecular por su citoplasma, lo que indica su marcado estado de activación con distintas vías interaccionando en su regulación.

Las células neuroendocrinas, también localizadas en el epitelio, se clasifican en función de las moléculas que preferentemente secretan. Las que contienen serotonina y hormona estimulante del tiroides son las predominantes, aunque también existen otras que producen serotonina y somatostatina. En la actualidad, se sabe que el número de moléculas sintetizadas y secretadas por estas células es mucho más elevado.

En el estroma, existen diferentes tipos celulares, entre los que predominan las células musculares lisas, los fibroblastos, las neuroendocrinas, los linfocitos y monocitos, células endoteliales, etc. Estas células en mayor o menor medida secretan citocinas de carácter funcional, y algunas como el músculo liso o el fibroblasto, también moléculas estructurales que constituyen la matriz del tejido. Estas moléculas constituyen el entramado en el que se fijan las células ya que establecen múltiples interacciones con moléculas de la superficie de la membrana citoplasmática, así, las fibronectinas, fibras de colágeno, laminas, protloglicanos interaccionan con sus ligandos, como son las integrinas, las moléculas de adhesión, etc. Debe señalarse que algunas de estas proteínas estructurales, como las lamininas, también son secretadas por las células epiteliales.

De acuerdo con estos principios generales no es difícil comprender la complejidad de la regulación del crecimiento de la próstata como glándula y de cada uno de sus componentes celulares de forma concreta y específica. En este sentido además, no existen dudas de la relevancia de los factores endocrinos, originados anatómicamente a distancia, sobre la regulación del estado funcional de las células prostáticas (76). Estos, incluyen de forma preferente, a la testosterona y a los estrógenos, pero también a otras proteínas, como la insulina o la prolactina. Las señales de origen neuroendocrino, de producción por las células nativas de la glándula o por las terminaciones nerviosas, también se implican en la regulación del crecimiento y activación de los componentes celulares.

En relación con la testosterona, debe señalarse que el proceso de regulación sobre el metabolismo celular es muy complejo. Después de su captación en el citoplasma se metaboliza por la acción de la 5a-reductasa, se convierte en DHT y en otros metabolitos. La DHT se une al receptor androgénico específico de localización citoplasmática y nuclear, activándolo con la consiguiente acción sobre la región regulatoria de los genes cuyos promotores son complementariamente activados (76, 77). Los estrógenos también modulan el crecimiento prostático con una acción preferencial sobre el estroma con respecto al epitelio.

Junto a estas señales relativamente bien definidas, se sabe que en la actualidad, es extremadamente relevante el resultado neto de otras señales diversas (citocinas y factores de crecimiento tisular) de carácter autocrino y paracrino generadas por las células epiteliales y estromales y que se implican de forma esencial en el control del crecimiento celular (73, 76, 78). Así mismo, otro conjunto de señales tampoco bien definidas se establecen entre la matriz y las células y entre las propias células con el consiguiente resultado sobre la regulación del crecimiento del epitelio y del estroma (Tabla VII).

Tabla VII. Factores implicados en la regulación del crecimiento celular prostático. - FACTORES LOCALES (INTRÍNSECOS) • Componentes celulares epiteliales • Componentes estromales • Componentes de la matriz extracelular • Interacciones celulares y con la matriz • Factores de crecimiento tisular (autocrinos y paracrinos) • Citocinas - FACTORES SISTÉMICOS (EXTRÍNSECOS) • Predisposición hereditaria • Factores dietéticos • Factores endocrinos • Señales neuroendocrinas

En relación con los estímulos comentados de naturaleza hormonal, neuroendocrina y otros bien establecidos, las células del estroma y del epitelio prostático, no solo producen diferentes factores de crecimiento, sino que además son susceptibles a su acción, es decir, se plantean múltiples interacciones autocrinas y paracrinas que se producen tanto del estroma hacia el epitelio como de éste hacia aquel (79, 80). Estos factores de crecimiento también modifican las características de la matriz tisular, y por lo tanto, de las interacciones de ésta con sus receptores celulares (79, 80). La unión de los factores de crecimiento a sus receptores generan la activación de diferentes vías metabólicas incluyendo distintas proteínas kinasas, proteínas G, fosfolipasas, iones etc. que generan señales de activación del ciclo celular (79, 80).

Entre los factores de crecimiento tisular con reconocido papel en la regulación y control del crecimiento prostático algunos poseen especial relevancia (76). El factor de crecimiento fibroblástico (FGF) incluye un grupo de proteínas que regulan la proliferación de las células del epitelio y del estroma, así como la angiogénesis. El factor de crecimiento epidérmico (EGF), es un polipéptido que también se expresa en la próstata, aunque en menor cantidad que el FGF. En su acción, también se implica en la inducción de crecimiento del epitelio y del estroma prostático.

Otras moléculas relevantes en la regulación del crecimiento prostático y de expresión en esta glándula, son los factores transformantes del crecimiento, alfa, beta 1 y beta 2 (TGF). De estos dos, parece que el beta 2 tiene una especial implicación en el crecimiento anómalo de esta glándula.

Otros factores de crecimiento con actividad reguladora sobre los componentes celulares de la glándula prostática, son los denominados factor de crecimiento tipo insulina 1 y 2 y el factor de crecimiento de plaquetas.

La heterogeneidad de la glándula prostática facilita reconocer la diversidad funcional de secreción y de respuesta a cada uno de esto factores de crecimiento, e incluso a las señales hormonales, según que por unos u otros mecanismos se produzcan variaciones en su composición. En la actualidad, se tiende a considerar que las células del estroma, son la principal diana de la acción trófica de los andrógenos y que éstos en respuesta a su acción reguladora producirían diferentes factores de crecimiento que regulan al epitelio.

Debe señalarse que la acción androgénica es necesaria para la proliferación de las células prostáticas, pero en absoluto es la única señal que la regula, aunque sí sea, probablemente la más importante. Sin embargo, la ausencia de variaciones significativas, como posteriormente se comentará, en la estimulación cuantitativa de estas hormonas en condiciones de crecimiento anómalo de la glándula prostática, ponen de manifiesto la extremada relevancia de las señales de regulación que pudiéramos definir como adyuvantes. En este sentido, el EGF es un estímulo importante para el crecimiento estromal, si bien, su producción es modulable por los andrógenos. Otros factores, como el TGF beta, no sólo modulan la producción celular, sino su diferenciación, y también está su secreción parcialmente regulada por los andrógenos. Por lo tanto, el microambiente de la glándula prostática con secreción de distintas citocinas y factores de crecimiento, podría llegar a tener un comportamiento al menos parcialmente autónomo o no relacionado de forma cuantitativamente directa, con el estímulo hormonal.

Otros mecanismos moleculares implicados en el crecimiento prostático tanto estromal como epitelial, poseen un interés especial por estar relacionados con la eventual participación de fenómenos de carácter inflamatorio en la patogenia del crecimiento glandular y su consideración, por tanto, es obligada entre los objetivos de esta revisión.

Estos mecanismos son los que se relacionan con la secreción de citocinas por las células accesorias y linfocitos. Es obvio que la interleucina IL-1 y IL-6, así como el interferón gamma (IFNg) y el GMCSF (factor de crecimiento hematopoyético), entre otros, regulan la activación y proliferación del músculo liso y del endotelio. También estas moléculas ejercen actividad moduladora sobre las células epiteliales. Por lo tanto, la glándula prostática es también sensible a los niveles locales de estas citocinas los cuales están determinados por su producción a partir de las células nativas o de aquellas que han infiltrado la próstata, así como por la secreción de tejidos linfoides a distancia.

La participación del sistema inmune en la regulación del crecimiento prostático, no solamente está determinado por la acción directa de las citocinas y factores de crecimiento producidos por linfocitos y monocitos, sino por sus interacciones con la matriz tisular y el consiguiente efecto sobre las células prostáticas.

Todo el conjunto de mecanismos celulares y moleculares previamente descritos e implicados en la regulación del crecimiento de la glándula prostática, ponen de manifiesto la complejidad y potencial heterogeneidad de la patogenia de la H.P.B. Este proceso de crecimiento anómalo suele comenzar de forma nodular y también parece que a nivel estromal. Esto tiende a interpretarse como que el conjunto de células, músculo liso, fibroblastos, monocitos, linfocitos, endotelio, etc. que lo componen, desempeñan un papel relevante en el comienzo del desarrollo de la H.P.B. Así mismo, también se pone de manifiesto a lo largo de la evolución de la enfermedad, la relativa expansión preferencial de las células estromales.

La relevancia de los andrógenos en la patogenia de la H.P.B. es un punto de controversia. No hay duda de la incuestionable influencia de estas hormonas en el desarrollo y mantenimiento de la glándula prostática normal. Sin embargo, pasar de esta función de mantenimiento de la función epitelial y estromal a la inducción de hiperplasia por los andrógenos es cuestionable. Los niveles séricos de testosterona disminuyen a lo largo de la vida, aunque los de DHP se mantienen. No existe evidencia de que a nivel prostático o tisular la concentración de DHP sea superior en los pacientes con H.P.B. que en los sujetos sanos. Tampoco se han encontrado diferencias significativas entre ambas poblaciones de varones en relación con los niveles séricos de estrógenos. Por lo tanto, se podrá sugerir que los andrógenos constituyen un factor facilitador que determina un estado de activación y maduración celular sobre el que participan otras señales que inducen el crecimiento anómalo de la hiperplasia.

En este sentido, se ha descrito la relevante función del aumento de expresión de algunos factores de crecimiento en la H.P.B. Nuestro grupo en muestras tisulares obtenidas de una población de pacientes con H.P.B sintomática sometido a tratamiento quirúrgico ha investigado la expresión comparativa y simultánea de un amplio número de estos factores de crecimiento. Nuestros resultados permiten establecer que la existencia de una heterogénea expresión del ARN mensajero de los factores de crecimiento de las glándulas prostáticas con diagnóstico anatomopatológico de H.P.B. Sin embargo, se pueden observar algunos patrones preferenciales, siendo el PDGF alfa y beta, el receptor EGF y los TGF beta 1 y 2 los de mayor presencia

De forma asociada a la observación de anomalías en la expresión de factores de crecimiento en la próstata de los pacientes con H.P.B. con respecto a los que no padecen la enfermedad, debe considerarse la reciente evidencia de infiltración celular de linfocitos y monocitos activados en la glándula, así como la observación de importantes anomalías en la regulación del compartimento linfocitario T y de las células NK en, aproximadamente, el 70% de estos enfermos.

La caracterización del infiltrado inflamatorio tisular ha sido objeto de especial atención en los últimos años por grupos de investigación minoritarios. La primera aportación, en este sentido, estableció que el componente predominante correspondería a células CD3+ y que además la distribución de las subpoblaciones linfocitarias T (CD4+ y CD8+) en los componentes epiteliales y estromales eran significativamente diferentes con localización preferencial de los linfocitos T CD8+ en la porción epitelial (81).

En un estudio comparativo Theyer y cols. evaluaron las características fenotípicas de las células mononucleares de sangre periférica y de los linfocitos infiltrantes de la glándula prostática de pacientes diagnosticados de H.P.B. y cáncer de próstata, así como en controles sanos (82). Estos autores observaron una infiltración preferencial de linfocitos CD45+ y células HLA-CR+ en glándulas con H.P.B. y además con localización mayoritaria intersticial. Estudiando la distribución de las células CD45 pusieron de manifiesto que en condiciones normales eran mayoritariamente células CD3+ CD8+ mientras que en H.P.B. existía una inversión del cociente CD4+/CD8+. Otros hallazgos comunicados por ellos mismos fueron los niveles elevados de células positivas para marcadores de macrófagos y células B y en los estudios de purificación de los linfocitos de las próstatas de pacientes con H.P.B. mostraron que el 20% de las células CD3+ eran CD57+ (supresoras/citotóxicas) y el 40% eran HLA-DR+ (82).

Los estudios encaminados a comparar los hallazgos de los parámetros inmunológicos evidenciados en el seno de la glándula prostática respecto a la sangre periférica se limitan prácticamente a las contribuciones de Steiner y cols. (83). Estos autores evalúan diversos parámetros de carácter inmunológico en linfocitos periféricos e infiltrantes de pacientes con H.P.B. y en próstatas normales (83). Los hallazgos para ambos compartimentos no son similares y los linfocitos infiltrantes mostraban un mayor estado de activación confirmado por la alta expresión de células CD25 y HLA-DR, circunstancia también comunicada por Theyer y cols. que tampoco encontraron correlación entre los hallazgos glandulares y de sangre periférica (82, 83).

La estimulación con anti-CD3 en ausencia o presencia de PMA, IL-2, IL-4 e IL-7 puso de manifiesto mayor respuesta proliferativa en los linfocitos infiltrantes que en los de sangre periférica concluyendo que las diferencias proliferativas se debían en gran parte, a la distribución variable de las células noveles y las de memoria. Los linfocitos infiltrantes eran prácticamente CD45RO+ (memoria) y los periféricos CD45RA+ (vírgenes). Este mismo grupo también estudió la ontogenia de los linfocitos infiltrantes observando que la infiltración correlacionaba proporcionalmente con la edad de los pacientes y también posiblemente con los niveles de PSA sugiriendo que la presencia de este antígeno estimularía positivamente a los linfocitos infiltrantes activándolos y aumentando su capacidad proliferativa (83).

En nuestro Grupo hemos estudiado las características fenotípicas y funcionales de las CMSP de un grupo de 45 pacientes con H.P.B. y un grupo similar de controles sanos (84). Los resultados evidenciaban menor porcentaje de células CD3+ y mayor expresión de marcadores citotóxicos en los pacientes con H.P.B. con respecto a lo observado en controles sanos (Figura 3). Además las CMSP de los pacientes presentaban un incremento de la activación in vivo reflejado por una mayor expresión de las moléculas de activación HLA-DR y CD25

En este trabajo también demostramos que un 60% de los pacientes con H.P.B. mostraban una respuesta proliferativa alterada a diferentes señales mitogénicas de los linfocitos T incluyendo lectinas vegetales, anticuerpos monoclonales anti CD28 y esteres de forbol. Las lectinas como PHA y Concavalina A, interactúan con diferentes moléculas de la superficie del linfocito T como CD2 y CD3 y en este estudio se demuestra que las CMSP de los pacientes con H.P.B. tras estimulación con PHA muestran una respuesta proliferativa, así como una producción de IL-2 y expresión del receptor de IL-2 (CD25) deficientes.

De acuerdo con estos resultados comprobamos también que la adicción exógena de IL-2 a los cultivos de CMSP de los pacientes con H.P.B. no corregía el defecto

También hemos estudiado la respuesta proliferativa de las CMSP de pacientes con H.P.B. a señales específicas usando con este objetivo anticuerpos monoclonales frente a diferentes moléculas de superficie como CD2, CD3 y CD28. La estimulación a CD28 fue defectuosa, igual que en presencia de otras señales mitogénicas (PHA, CD2 y PMA) sin embargo, fue normal cuando se coestimula con los anticuerpos monoclonales anti-CD3 y anti-CD28. Por otro lado, la respuesta proliferativa de las CMSP de los pacientes con H.P.B. a anti-CD3 y la producción de IL-2 fueron normales aunque la respuesta blastogénica y la producción de IL-2 a anti-CD3 y PMA fueran también defectuosas. Del mismo modo la respuesta proliferativa a PMA estaba alertada y solo se normalizó en presencia de ionomicina

La expresión del receptor de IL-2 (CD25) también se puso de manifiesto que estaba alterada tras la estimulación con anti-CD3, PHA o PHA+anti-CD28, aunque la estimulación con anti-CD3+PMA, anti-CD3+anti-cd28, PMA+Iono o PMA+Iono+anti-CD28 indujo una expresión normal de CD25, lo cual es coherente con el hecho de que la inducción de la transcripción del gen IL-2 gene es estrictamente dependiente de señales procedentes de TCR y del CD28 mientras que la del CD25 puede ser inducida por señales independientes al TCR, como son PMA, ionóforos de calcio o IL-2.

Estos datos demuestran la existencia de una respuesta proliferativa y/o de activación deficitarias a señales activadores de las vías metabólicas de los linfocitos T en las CMSP de los pacientes con H.P.B., si bien esta deficiencia en los linfocitos T no está generalizada. Los datos observados indican que las vías de activación a través del CD2 y del CD3 son aparentemente eficientes en estas células, pero la simultánea activación con PMA y estos AcMos están asociados a una respuesta proliferativa deficiente.

Otros estudios recientes adscriben un fenotipo fundamentalmente de macrófagos y células T activadas en relación con la caracterización de las células infiltrantes de la glándula prostática. Por otro lado, en relación con el comportamiento de las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con H.P.B. también se documentó disminución de actividad citotóxica de las células NK y porcentaje de CD16+ y respuesta proliferativa a PHA y Con A respecto a controles sanos (85, 86).

Para establecer una interpretación adecuada de todos estos hallazgos es preciso considerar que la existencia de diferentes deficiencias funcionales de las células T se han asociado a diversas alteraciones en diversas vías de activación en diferentes patologías a través del CD3 pero no del CD2 como en la infección por virus de Epstein-Barr o en el síndrome de Wiskott-Aldrich. Por el contrario, defectos a través del CD2 pero no del CD3 se consideran secundarios a estados de enfermedad como el síndrome de Sjögren y la cirrosis alcohólica. En algunos casos son ambas vías de activación CD2 y CD3, las que están implicadas pero mantienen la vía de activación transmembrana (PMA mas Ionomicina) normal como en el síndrome de Down, pacientes atópicos y en la inmunodeficiencia común variable.

Este conjunto de datos, sugieren que en la patogenia de la H.P.B. puede implicarse, al menos, en un grupo mayoritario de pacientes, a la infiltración linfomonocitaria de la glándula asociada a una alteración sistémica inmunológica, es decir, inflamatoria, a través de la producción de citocinas y de la interacción célula-célula que podría estar modulando el crecimiento del estroma y del epitelio prostático. En este sentido, es importante indicar que recientemente, hemos comprobado que algunas de las citocinas modulan la expresión de factores de crecimiento por las células de la glándula prostática.

Aunque la participación del sistema inmune en la patogenia de la H.P.B. pueda aparecer en una primera valoración poco relevante, ha de tenerse en cuenta que en la actualidad el concepto de alteración neuro-endocrino-inmunológica es una realidad de significación fisiológica y patogénica. Esto se establece, no sólo en enfermedades clásicas autoinmunes, como las tiroiditis, asociadas a aumento o disminución del volumen glandular tiroideo, según las fases evolutivas, sino también a procesos aparentemente alejados de la inflamación, como demencias tipo Alzheimer. También, en este mismo orden de cosas, se acepta la significación relevante que poseen las señales de citocinas sobre células parenquimatosas, como las neuronas del sistema nervioso central en procesos tan comunes como son la fiebre, cuadros psicoorgánicos, etc., así como, del eje neuroendocrino sobre el sistema inmune en procesos como la depresión-ansiedad y lupus eritematoso sistémico, ansiedad-ejercicio de competición e inflamación, etc.

Este conjunto de factores patogénicos descritos, deben fomentar la búsqueda e identificación de subgrupos de enfermos en los que unos mecanismos sean los que preferencialmente se impliquen en la inducción de la H.P.B. con respecto a otros, y que sustenten la aplicación selectiva de procedimientos terapéuticos actuales o en desarrollo para el control de la enfermedad. Obviamente, este objetivo en la actualidad es todavía muy preliminar pero no por ello menos esperanzador.

 

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