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Alteraciones del Ritmo circadiano, Melatonina y otras hormonas

 

El trabajo nocturno altera el ritmo circadiano (ciclos fisiológicos relacionados con la luz solar) y su marcapasos ubicado en el hipotálamo. Esto altera patrones fisiológicos y de conducta en los seres vivos, incluido los humanos.

Se han realizado estudios en personas en las cuales existía una mala adaptación por trabajo nocturno y que pudo ser prevenida por un tratamiento de exposición a la luz brillante durante la noche y oscuridad durante el día.

El primer punto consiste en definir los síntomas derivados, como insomnio, somnolencia durante la vigilia, trastorno de la conducta

Los trastornos del ritmo circadiano ocurren habitualmente como consecuencia del Jet-lag, trabajo nocturno o demoras en las fase de sueño, ronquido, obesidad, mioclono nocturno, sindrome de piernas inquietas, fobias, narcolepsia, entre otros.

Está probado que la secreción de hormonas que regulan el estímulo de la ingesta, tales como la ghrelina, están fuertemente asociadas al ritmo circadiano. también que la alteración del mismo altera los niveles de la hormona.

Otros estudios como el realizado sobre la secreción de cortisol y el metabolismo en 10 mujeres con anorexia nerviosa, son interesantes desde el punto de vista de los ciclos circadianos. La concentración en 24 horas en plasma de cortisol, fue de 8.9 mug por decilitro (V.N:4.9, P <0.01).  

Los patrones secretorios mostrados en ritmos circadianos normales fueron de una vida media de cortisol prolongada de 60 a 78 minutos y un ritmo de cleareance metabólico que disminuyó desde 359 a 177 litros por día. La producción de cortisol fue normal (19.4 mg por día).

El cortisol urinario estuvo levemente aumentado en dos de los 5 casos estudiados. Estos encuentros, como también el incremento de las tasas de tetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona, también aparecen en pacientes hipotiroideos. Los estudios de función tiroidea mostraron un total normal de tirotrofina y tiroxina libre, pero bajos niveles plasmaticos de triiodotironina. En cinco pacientes con anorexia nervioso estudiados antes y despues de una breve administración de triiodotironina, las anomalías metabólicas disminuyeron.

La melatonina (hormona segregada por la glándula pineal) juega un rol biológico en la regulación de los ritmos circadianos, de sueño, humor, tal vez reproducción, crecimiento tumoral y envejecimiento.

Aun así, muchas dudas y sincertezas persisten alrededor del rol de la melatonina en la fisiología humana y en la patofisiología.

La producción de melatonina (N-acetyl-5-methoxytryptamine) está mediada en forma importante por las fibras postganglionares retinales que pasan a través del tracto retino hipotalámico hacia el nucleo supraquiasmático y luego al ganglio cervical superior y finalmente a la glandula pineal. Este sistema neuronal es activado por la oscuridad y suprimido por la luz.

La activación de los receptores adrenérgicos alfa1 y beta 2 en la glándula pineal, aumenta las concentraciones de AMP ciclico y de calcio y activa la arilquilamina N-acetiltransferasa, iniciando la síntesis y liberación de melatonina.

El ritmo diario de secreción de melatonina es tambien controlado en forma endógena (sin participación de la luz) por un marcapasos libre ubicado en el núcleo supraquiasmático.

La síntesis de melatonina se incrementa, la hormona entra al torrente sanguineo a traves de difusión pasiva. En humanos la secreción se incrementa ni bien comenzada la tarde con picos en la media noche entre las 2 y 4 a.m. y gradualmente cae durante la segunda mitad de la noche.

La melatonina sérica varia considerablemente con la edad. En los niños de 3 o menos meses de edad, se secreta poca melatonina. Las secreciones se incrementan y se vuelven circadianas en niños mayores ya a la edad de 3 años. En adultos normales, el promedio durante el día y el pico nocturno es de 10 y 60 pgr. por ml. (40 y 260 pmol por litro).

La melatonina es rápidamente metabolizada en hígado por hidroxilación a 6-hidroximelatonina y luego por la conjugación con ácido glucurónico o sulfúrico, es excretada por orina como 6-sulfatoxymelatonina, metabolito que está en estrecha relación con la concentración de su precursor en sangre.

La administración de melatonina es rápidamente distribuida y eliminada. La biodisponibilidad administrada oralmente varia ampliamente. Por ejm. en sujetos normales, dando 80 mg de melatonina en capsulas, las concentraciones sericas seran de 350 a 10000 veces mas altas que la usual para el pico nocturno normal, a las dos horas o dos horas y media. Estos valores permanecerán estables por hora y media. Dosis menores, como ser 2 mg. resultan en concentraciones de 10 a 100 veces mas alta que el pico nocturno normal con accion por una hora luego de la ingesta.

La melatonina puede ejercer efectos biológicos como la inhibición del crecimiento tumoral, reducción de la inmunodepresión inducida por stress, aumento de la respuesta inmune. Estudios en ratas muestran que estimula la producción de interleukina-4 en la médula ósea, células T helpers y granulocitos macrófagos, como también un efecto protector en células de la médula ósea de la apoptosis inducida por factores citotoxicos. Se sabe que hay receptores para melatonina en los linfocito CD4, pero no en linfocitos.

Acción de la Melatonina en el ritmo circadiano

En humanos, el ritmo circadiano para la liberación de melatonina en la glandula pineal está estrechamente sincronizado con las horas de sueño.

La alteración en la sincronización debido a trastornos de fase de sueño (jet lag, falta de sueño, trabajo nocturno, ceguera, etc.) está relacionada con trastornos del sueño.

La melatonina es un agente melanóforo dependiente de la luz, tiene efectos sedativos en humanos.

Se han hallado picos nocturnos muy bajos en sujetos con insomnio. La ingesta de melatonina afecta la propensión al sueño, especialmente el inicio del mismo, su duración y calidad. Tiene efectos hipnóticos.

En adultos jóvenes, su administración oral causa incremento de la propensión al sueño y duración de sueño REM.

Las alteraciones del sueño por viajes u otras causas se pueden modificar por la ingesta de melatonina y la exposicion a luz brillante. En los casos de jet lag promueve una resincronización del sueño y de los ritmos. Los ritmos circadianos anormales han sido asociados tambien en trastornos afectivos, especialmente en aquellos caracterizados por patrones diurnos o estacionales como la depresión de invierno. Bajos picos de secreción han sido hallados en pacientes con depresión y trastornos estacionales.

Entre personas que viven en el artico, la funcion de gonadotrofinas y tasas de concepción son mas bajas en el invierno oscuro que en el verano.

Los picos de secreción hacia la media noche, declinan progresivamente desde la infancia hacia la adolescencia.

La secreción no se ve afectada por los ritmos menstruales.

La disminución del pico nocturno en edad avanzada está relacionada con el envejecimiento.

Hay evidencias de estudios experimentales que la melatonina influencia en el crecimiento de tumores en aminales. Así una pinealectomía aumenta el crecimeinto tumoral y la administración de melatonina revierte este efecto o inhibe la tumorogénesis causada por carcinógenos. Este efecto puede lograrse por un incremento en la producción de citokinas derivada las células T como la interleukina-2 y 4.

 

   

   

 

 

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