Cecilia  Proietti(1),  Lydia I. Puricelli(2),  Leticia  Labriola(1),  Mariana  Salatino(1), 

      María E. Balañá(1),  Julio  Aguirre Ghiso(2),  Romina P. Carnevale(1),  Omar P.

      Pignataro(1),  Eduardo  Charreau(1),  Elisa D. Bal de Kier Joffé(2),  Patricia  Elizalde(1).

      (1)Instituto de Biología y Medicina Experimental (2)Instituto de Oncología "Angel H.

      Roffo"

      mailto:proietti@dna.uba.ar

Investigamos la expresión de HRG y de los receptores ErbBs en la línea de cáncer de mama

metastásica LM3. Las células LM3 no expresan HRG y muestran niveles elevados de ErbB-2 y

ErbB-3 y moderados de ErbB-4. El tratamiento con HRG de LM3 resulta en la inhibición de la

proliferación (ensayo de incorporación de [3H]timidina, control: 61046cpm ±2300; HRG (10

ng/ml):29069cpm ±3400) y de la migración. HRG también inhibe la actividad del uPA y de la

metaloproteasa 9 (MMP-9). HRG induce la fosforilación en tirosina de ErbB-2, ErbB-3 y ErbB-4

y la formación de heterodímeros ErbB-2/ErbB-3 y ErbB-2/ErbB-4. El agregado de HRG a LM3

resulta en la rápida activación de la PI-3K y en la asociación de la subunidad p85 de PI-3K con

ErbB-3. HRG también causa una rápida activación de MAPK (ERK1 y ERK2) y de Stat3 y Stat5

(proteínas transductoras de señales y activadoras de transcripción, STATs). El bloqueo de la

actividad de PI-3K usando su inhibidor químico wortmanina(500nM) o de la actividad de

MEK1/ERKs usando PD98059 (10uM) resulta en bloqueo total de la capacidad de HRG de

inhibir la proliferación. Sin embargo, la inhibición de esos dos caminos de transducción no afecta la

regulación de la actividad de uPA inducida por HRG. Nuestros resultados demuestran por

primera vez la activación de STATs por HRG en células de cáncer de mama e indican que los

caminos de señalización mediante los cuales HRG regula proliferación serían distintos de aquellos

por los cuales inhibe la activación de uPA.