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EFECTOS TÓXICOS QUE PUEDE PROVOCAR LA MOLÉCULA DEL 
G-1.

 

UNIVERSIDAD CENTRAL DE LAS VILLAS

DEPARTAMENTO DE FARMACIA

 

Por:

Msc. Maité Iyarreta Veitía1, Dr. Remigio Cortés Rodríguez2, Lic. Rafael Sosa Martínez3 y Dr. Antonio Pérez Donato4

______________

1. Lic.en Farmacia y Msc. Instructora.

2. Lic.en Farmacia. Investigador Agregado.

3. Lic.en Química. Investigador Agregado.

4. Médico Veterinario. Profesor Auxiliar.

  Introducción

El 2-(5-bromo-2 furil) 1-bromo-1 nitro eteno, llamado más comúnmente como G-1, posee comprobada acción fungicida y bactericida, lo que ha motivado su uso como principio activo en diferentes formas farmacéuticas para uso humano y animal.

Este compuesto ha sido sometido a estudios preclínicos en el campo de la toxicología.  Los resultados de la evaluación genotóxica de este producto lo cataloga como mutágeno "in vitro" y no mutágeno "in vivo"1.  Atendiendo a la estructura química de este compuesto, era de esperar que no fuera genotóxico, pues estudios realizados con compuestos químicamente relacionados resultaron negativos en este sentido2,3.

El comportamiento anterior pudiera estar asociado con la actividad de las nitrorreductasas, los mecanismos de destoxificación que tienen lugar en los organismos vivos4, así como con la formación de productos de degradación en el medio de cultivo, lo que se puso en evidencia en los estudios realizados con vistas a estandarizar el medio de cultivo de la Drosophila melanogaster. (M. Iyarreta, comunicación personal).  En su conjunto, el análisis del potencial genotóxico, el cual incluye estudios sobre la relación entre la estructura química y la actividad genotóxica de este compuesto, ha demostrado que la molécula presenta propiedades electrónicas diferentes a los compuestos relacionados y, por tanto, no debe ser genotóxico5.  Por esta razón, debemos centrar la atención en los toxicóforos presentes en esta molécula, pues es posible que los productos de degradación sí puedan causar efectos deletéreos.

 

Desarrollo

  El grupo nitro, aunque de rara presencia en los productos naturales, se encuentra en varios productos sintéticos empleados como antibacterianos, fungicidas, vasodilatadores, antihipertensivos, tranquilizantes, relajantes musculares, antivíricos, antineoplásicos e insecticidas.  Forma parte de diferentes derivados,  como el furano, tiofeno y tiazol, y es considerado como toxicóforo.

 

Descriptores DeCS:

AGENTES ANTIFÚNGICOS

MUTÁGENOS

MUTACIÓN

 

Subject headings:

ANTIFUNGAL AGENTS

MUTAGENS

MUTATION

 

Los nitrocompuestos permanecen en el cuerpo durante mayor período de tiempo que los compuestos no nitrados, por lo que sus acciones tóxicas y terapéuticas son más persistentes.  Debido a su metabolismo pueden dar lugar a compuestos con grupo amina, amida y nitroso; estos últimos son responsables de la actividad tóxica, carcinogénica y mutagénica de dichos compuestos, lo que ha estimulado una investigación extensiva.

Los compuestos nitrosos se consideran mutágenos y carcinógenos clásicos, lo que se ha comprobado tanto para el hombre como para los animales6.  La carcinogenicidad de estos compuestos fue descrita por primera vez por Barnes y Magee, 19547.

lnitsky8 estudió en 1982  la actividad de 150 compuestos, de los cuales las tres cuartas partes son cancerígenos en los animales.  Estudios experimentales han demostrado la carcinogenicidad de estos compuestos en órganos como el hígado, riñón y pulmón.  

Su carcinogenicidad no sólo puede estar dada por su ingestión, sino también por el contacto con ellos durante procesos de trabajo, como productos metabólicos en los alimentos, en el suelo, etc.  Por consiguiente, pueden tener una implicación importante para la salud pública.  

La teratogenicidad de estos compuestos ha sido establecida "in vivo" por varios autores; se han observado malformaciones del cerebro y médula espinal, hidrocefalia, microcefalia, espina bífida, anormalidades musculoesqueléticas, malformaciones digitales y crecimiento retardado.  

La carcinogénesis transplacentaria, igual que la teratogénesis, parece ser dependiente de la dosis y el tiempo, aunque según Frecer y Miertus, 19889, la mayoría de los compuestos nitrosaminas han demostrado potente actividad carcinogénica con baja dosis, necesarias para la inducción de tumores en varias especies.  En el caso del G-1, estudios similares a los antes mencionados arrojaron resultados diferentes10.

Las nitrosaminas requieren  de activación metabólica múltiple medida por la enzima citocromo p450, para ser transformadas finalmente en agentes alquilantes, que atacan centros nucleofílicos de bases de DNA y proteínas.  

La extensión en la alquilación al DNA y las posiciones nucleofílicas involucradas varían de un compuesto a otro y muestran un alto grado de organoespecificidad, a pesar de las diferentes rutas de administración utilizadas.

Una atención considerable ha sido dirigida hacia la nitrosación de fármacos que contienen en su estructura aminas secundarias y terciarias8.  

En Cuba son numerosos los medicamentos que contienen aminas secundarias y terciarias, que se utilizan ampliamente durante el tratamiento de una enfermedad en cantidades significativas, a los cuales el médico y el farmacéutico le deben prestar una especial atención (tablas 1 y 2).

 

Tabla 1  Medicamentos que contienen aminas terciarias en su estructura química.

   

Nombre

Dosis máxima . Tratamiento en 24 h (mg)

Amitriptilina

300

Clorpromacina-100

800

Levomepromacina

                          1 000

Gravinol

600

Eritromicina (grageas)

500

Imipramina

300

   

 

Tabla 2   Medicamentos que contienen aminas secundarias en su estructura química.

 

              

Nombre

Dosis máxima . Tratamiento en 24 h (mg)

Clorodeazepóxido

100

Propanolol-40

400

Ácido fólico (1 mg)

200 - 500

Ácido fólico (5 mg)

200 - 500

Estreptomicina

200 - 750

 

 

En experimentos "in vivo", se administró a los animales medicamentos que contienen aminas terciarias y secundarias, conjuntamente con las comidas y el nitrito sódico, y se observó la formación de tumores provocados por los compuestos nitrosos.

Rose y Jurs, 198211 estudiaron las relaciones entre la estructura molecular y la actividad carcinogénica, con el objetivo de aproximarse a un modelo.  Ellos alcanzaron una habilidad predictiva superior al 90 %, usando descriptores de estructura de compuestos afines a los compuestos NNO.

Otros autores encontraron correlaciones significativas estadísticamente entre la actividad carcinogénica y la liposolubilidad (coeficiente de partición agua/hexano), y apoyan la idea de que el transporte del carcinógeno al sitio activo tiene un efecto importante sobre su potencia.  Por otra parte, cálculos mecánico-cuánticos han sido realizados sobre posibles mecanismos de actividad metabólica, la naturaleza del carcinógeno final y su ataque electrofílico sobre varias posiciones reactivas en bases de DNA.

Sin embargo, Estrada5 ha demostrado que en la molécula del G-1 las características electrónicas y la densidad de carga que soporta el grupo nitro, junto al carbono donde se encuentra unido, hacen que el grupo nitro sea menos susceptible a la reducción que en sus análogos, lo que hace que este grupo no se reduzca y,  por consiguiente, no forme especies radicálicas que son altamente reactivas con el DNA.

Sobre el otro toxicóforo presente en la molécula, el átomo de bromo, no aparecen en la literatura informes suficientes como para afirmar que dicho átomo esté asociado a propiedades tóxicas de tipo genotóxico, mutagénica y carcinogénica.  La intoxicación con bromo se describe primariamente en pacientes que usan crónicamente o abusan de fármacos que contienen sales de bromo.  Estos efectos tóxicos se manifiestan por cambios neurológicos (dolor de cabeza, agitación, debilidad, confusión, alucinaciones, puede llegar a estupor y coma) y dermatológicos (incluyen lesiones de formación de acné en la cara y el tronco).  Uno de los fármacos que contienen bromo, ampliamente usado en estudios biológicos, es el 5-bromo-desoxyuridina (análogo de la timidina), que produce virulencia en cultivo celular y efectos teratogénicos en ratones y hámster12.  El mecanismo mediante el cual ejerce este efecto, se atribuye a la incorporación en la replicación del DNA en lugar de la timidina, y puede ocurrir no sólo en la forma ceto sino también en la enol-tautomérica.

En la tabla 3 se relacionan fármacos comúnmente disponibles en Estados Unidos, y el por ciento de bromo en cada uno13.

 

Tabla 3  Por ciento de bromo en algunos fármacos.

                

Fármaco

Por ciento  de bromo

Acercabromal

              29

Bromuro de amonio

80

Bromuro de piridostigmina

  30,6

Hidrobromuro de escopolamina

  28,8

Carbromal

34

Metilbromuro de homatropina

29

 

 

Por último, el anillo furánico es el otro grupo a tomar en consideración en la molécula de G-1 como posible mutágeno.  Dentro de este grupo de compuestos resultan de mayor interés los nitrofuranos, los cuales son derivados de la nitración de anillos furánicos y comprenden una gran familia de compuestos, de los cuales algunos son extensivamente usados como agentes antibacterianos en la medicina humana y veterinaria.

Algunos investigadores han mostrado que varios derivados nitrofuranos pueden inducir mutaciones en clases de bacterias y levaduras, y otros producen tumores en ensayos con roedores estándares.  El efecto mutagénico de estos compuestos es frecuentemente paralelo a su carcinogenicidad en animales14,15.

Otras evidencias también indican que el DNA puede ser el principal objeto para la acción de los nitrofuranos, pues causan rupturas de las cadenas simples de DNA de cadenas bacterianas que contienen la enzima capaz de reducir los nitrofuranos, pero no en una cadena mutante que carece de nitrofuranorreductasa16.

Por otra parte, los nitrocompuestos tienen comprobada actividad antineoplásica, variable para tumores testiculares y efecto citotóxico "in vitro" contra varias líneas de células de leucemia17.

Por muchos autores, los furanos son informados como carcinógenos potenciales.  Se ha estudiado los efectos de dibenzofuranos sobre Drosophila melanogaster, y se obtuvo una inducción de mutaciones letales recesivas cuando se aplicaron sobre la dieta de machos.  Las mutaciones fueron más frecuentemente observadas cuando el tratamiento se realizó en el estado espermatogonial18.

Sturdik y col estudiaron los cinco nitrofuranos, y encontraron que éstos presentan una potente actividad mutagénica y, como consecuencia, un alto poder cancerígeno, lo que coincide con lo informado por la CEE en 1996.  Sin embargo, éstos demostraron que las propiedades antes descritas desaparecen cuando se sustituye el grupo nitro por otro grupo funcional.  Asimismo, evaluaciones efectuadas al G-1 en ese mismo sistema de ensayo, arrojaron como resultado que el producto es mutágeno.  Según estudios realizados acerca de la inclusión de este compuesto en el medio de cultivo de la Drosophila melanogaster, el G-1 mostró poca estabilidad, lo que puede ser evidencia de que la mutagenicidad del mismo no es consecuencia del producto inicial.

Considerando la revisión bibliográfica antes expuesta, y analizando la molécula del G-1 conjuntamente con los resultados de su evaluación genotóxica "in vivo" y los estudios teóricos antes referidos, podemos plantear que este compuesto, por sí mismo, no es mutágeno.

 

 

 

Referencias bibliográficas

 

1.       French IW.  Resumen de los informes de genotoxicidad de G-1 : consulting services 335-25. Bamburgh Circle, scarbough ont miw 3w2, 1997.

2.       Sturdire R.  Structure mutagenicity relationships of 2 furylethylenes in Salmonella typhimunum ta 98. Chem Biol 1985;(53):145-153.

3.       McCalla.  Mutagenicity of nitrofuran : derivates. Environ Mol Mutagen 1983;(5):745-765.

4.       Council regulation of the European Community : Annex IV. No. 2377; 1990.

5.       Estrada E.  Estudio de la relación estructura mutagenicidad de la serie de los furiletilenos. En: Registro de medicamentos queratofural. /s.l. : s.n./; 1997.

6.       Folshan A, Faustman E.  Nitrosatable drug exposure during pregnancy and adverse pregnancy outcome. Int J Epidemiol 1989;18(4):891-99.

7.       Bamers J, Magee P.  Some toxic properties of dimethylnitrosamine. Br J Indian Med 1954;(11):167-74.

8.       Ilnitsky A, García G, Ballenilla T.  Los Medicamentos y el riesgo cancerígeno. Rev Cubana Farm 1982;16(1):68-81.

9.       Frecer V, Miertus S.  Theortical study of N-nitrosurea and mechanism of their carcinogenic effects. Neoplasma 1989;36(3):257-72.

10.   Cortes R, Pérez JA.  Some toxicological issues of ophthalmic ointment queratofural. J Pharmacol Ther 1997;(20):81-82.

11.   Rose S, Jurs PC.  Computer-assisted studies of structure-activity relationships of N-nitroso compounds using pattern recognition. J Med Chem 1982;(25):769.

12.   Lieber M, Todano G.  Spontaneous and induced production of endogenous type-C virus from clonal line of spontaneously transformed BALB/3T3. Int J Cancer 1973;11:616-627.

13.   Rothenberfd M, Berns AB.  Bromide intoxication secondary to pyrdostigmine therapy. JAMA 1990;263(8):1121-1122.

14.   Wang C.  Mechanisms of bladder tumorigenesis (dogs, rats). Crisp Data Bases National Institute of Health USA, CBR; 1990.

15.   Ballal J, Mattammal M, lakshmi V.  Renal metabolism of formic acid 2-4-(5-nitro-2 furyl)-2-thiasolyl) hidrazide. Carcinogenesis 1988;9(11):1975-1979.

16.   McCalla DR, Reuvers A, Kaiser C.  Breakage of bacterial DNA by nitrofurans derivatives. Cancer Res 1971;(31):2184-88.

17.   Newman RA, Strauss MS, Refrow R.  Correlation of antitumor activity and electron deficiency of nitrofuranhydrazone compunds. J Pharm Sci 1982;(71):831.

18.   Kato K, Sakaguchi B, Nagayama J.  Induction of recessive lethal mutants by dioxin and dibenzofurans in Drosophila melanogaster. J Fac Agriculture 1990;34(4):421-25.

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