UNIVERSIDAD CENTRAL DE LAS VILLAS

DEPARTAMENTO DE FARMACIA

 

Por:

Msc. Maité Iyarreta Veitía¹, Dr. Remigio Cortés Rodríguez², Lic. Rafael Sosa Martínez³ y Dr. Antonio Pérez Donato⁴

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1. Lic.en Farmacia y Msc. Instructora.

2. Lic.en Farmacia. Investigador Agregado.

3. Lic.en Química. Investigador Agregado.

4. Médico Veterinario. Profesor Auxiliar.

  Introducción

El 2-(5-bromo-2 furil) 1-bromo-1 nitro eteno, llamado más comúnmente como G-1, posee comprobada acción fungicida y bactericida, lo que ha motivado su uso como principio activo en diferentes formas farmacéuticas para uso humano y animal.

Este compuesto ha sido sometido a estudios preclínicos en el campo de la toxicología.  Los resultados de la evaluación genotóxica de este producto lo cataloga como mutágeno "in vitro" y no mutágeno "in vivo"¹.  Atendiendo a la estructura química de este compuesto, era de esperar que no fuera genotóxico, pues estudios realizados con compuestos químicamente relacionados resultaron negativos en este sentido^2,3.

El comportamiento anterior pudiera estar asociado con la actividad de las nitrorreductasas, los mecanismos de destoxificación que tienen lugar en los organismos vivos⁴, así como con la formación de productos de degradación en el medio de cultivo, lo que se puso en evidencia en los estudios realizados con vistas a estandarizar el medio de cultivo de la Drosophila melanogaster. (M. Iyarreta, comunicación personal).  En su conjunto, el análisis del potencial genotóxico, el cual incluye estudios sobre la relación entre la estructura química y la actividad genotóxica de este compuesto, ha demostrado que la molécula presenta propiedades electrónicas diferentes a los compuestos relacionados y, por tanto, no debe ser genotóxico⁵.  Por esta razón, debemos centrar la atención en los toxicóforos presentes en esta molécula, pues es posible que los productos de degradación sí puedan causar efectos deletéreos.

 

Desarrollo

  El grupo nitro, aunque de rara presencia en los productos naturales, se encuentra en varios productos sintéticos empleados como antibacterianos, fungicidas, vasodilatadores, antihipertensivos, tranquilizantes, relajantes musculares, antivíricos, antineoplásicos e insecticidas.  Forma parte de diferentes derivados,  como el furano, tiofeno y tiazol, y es considerado como toxicóforo.

 

Descriptores DeCS:

AGENTES ANTIFÚNGICOS

MUTÁGENOS

MUTACIÓN

 

Subject headings:

ANTIFUNGAL AGENTS

MUTAGENS

MUTATION

 

Los nitrocompuestos permanecen en el cuerpo durante mayor período de tiempo que los compuestos no nitrados, por lo que sus acciones tóxicas y terapéuticas son más persistentes.  Debido a su metabolismo pueden dar lugar a compuestos con grupo amina, amida y nitroso; estos últimos son responsables de la actividad tóxica, carcinogénica y mutagénica de dichos compuestos, lo que ha estimulado una investigación extensiva.

Los compuestos nitrosos se consideran mutágenos y carcinógenos clásicos, lo que se ha comprobado tanto para el hombre como para los animales⁶.  La carcinogenicidad de estos compuestos fue descrita por primera vez por Barnes y Magee, 1954⁷.

lnitsky⁸ estudió en 1982  la actividad de 150 compuestos, de los cuales las tres cuartas partes son cancerígenos en los animales.  Estudios experimentales han demostrado la carcinogenicidad de estos compuestos en órganos como el hígado, riñón y pulmón.  

Su carcinogenicidad no sólo puede estar dada por su ingestión, sino también por el contacto con ellos durante procesos de trabajo, como productos metabólicos en los alimentos, en el suelo, etc.  Por consiguiente, pueden tener una implicación importante para la salud pública.  

La teratogenicidad de estos compuestos ha sido establecida "in vivo" por varios autores; se han observado malformaciones del cerebro y médula espinal, hidrocefalia, microcefalia, espina bífida, anormalidades musculoesqueléticas, malformaciones digitales y crecimiento retardado.  

La carcinogénesis transplacentaria, igual que la teratogénesis, parece ser dependiente de la dosis y el tiempo, aunque según Frecer y Miertus, 1988⁹, la mayoría de los compuestos nitrosaminas han demostrado potente actividad carcinogénica con baja dosis, necesarias para la inducción de tumores en varias especies.  En el caso del G-1, estudios similares a los antes mencionados arrojaron resultados diferentes¹⁰.

Las nitrosaminas requieren  de activación metabólica múltiple medida por la enzima citocromo p450, para ser transformadas finalmente en agentes alquilantes, que atacan centros nucleofílicos de bases de DNA y proteínas.  

La extensión en la alquilación al DNA y las posiciones nucleofílicas involucradas varían de un compuesto a otro y muestran un alto grado de organoespecificidad, a pesar de las diferentes rutas de administración utilizadas.

Una atención considerable ha sido dirigida hacia la nitrosación de fármacos que contienen en su estructura aminas secundarias y terciarias⁸.  

En Cuba son numerosos los medicamentos que contienen aminas secundarias y terciarias, que se utilizan ampliamente durante el tratamiento de una enfermedad en cantidades significativas, a los cuales el médico y el farmacéutico le deben prestar una especial atención (tablas 1 y 2).

 

Tabla 1  Medicamentos que contienen aminas terciarias en su estructura química.

              

Nombre	Dosis máxima . Tratamiento en 24 h (mg)
Clorodeazepóxido	100
Propanolol-40	400
Ácido fólico (1 mg)	200 - 500
Ácido fólico (5 mg)	200 - 500
Estreptomicina	200 - 750

 

 

En experimentos "in vivo", se administró a los animales medicamentos que contienen aminas terciarias y secundarias, conjuntamente con las comidas y el nitrito sódico, y se observó la formación de tumores provocados por los compuestos nitrosos.

Rose y Jurs, 1982¹¹ estudiaron las relaciones entre la estructura molecular y la actividad carcinogénica, con el objetivo de aproximarse a un modelo.  Ellos alcanzaron una habilidad predictiva superior al 90 %, usando descriptores de estructura de compuestos afines a los compuestos NNO.

Otros autores encontraron correlaciones significativas estadísticamente entre la actividad carcinogénica y la liposolubilidad (coeficiente de partición agua/hexano), y apoyan la idea de que el transporte del carcinógeno al sitio activo tiene un efecto importante sobre su potencia.  Por otra parte, cálculos mecánico-cuánticos han sido realizados sobre posibles mecanismos de actividad metabólica, la naturaleza del carcinógeno final y su ataque electrofílico sobre varias posiciones reactivas en bases de DNA.

Sin embargo, Estrada⁵ ha demostrado que en la molécula del G-1 las características electrónicas y la densidad de carga que soporta el grupo nitro, junto al carbono donde se encuentra unido, hacen que el grupo nitro sea menos susceptible a la reducción que en sus análogos, lo que hace que este grupo no se reduzca y,  por consiguiente, no forme especies radicálicas que son altamente reactivas con el DNA.

Sobre el otro toxicóforo presente en la molécula, el átomo de bromo, no aparecen en la literatura informes suficientes como para afirmar que dicho átomo esté asociado a propiedades tóxicas de tipo genotóxico, mutagénica y carcinogénica.  La intoxicación con bromo se describe primariamente en pacientes que usan crónicamente o abusan de fármacos que contienen sales de bromo.  Estos efectos tóxicos se manifiestan por cambios neurológicos (dolor de cabeza, agitación, debilidad, confusión, alucinaciones, puede llegar a estupor y coma) y dermatológicos (incluyen lesiones de formación de acné en la cara y el tronco).  Uno de los fármacos que contienen bromo, ampliamente usado en estudios biológicos, es el 5-bromo-desoxyuridina (análogo de la timidina), que produce virulencia en cultivo celular y efectos teratogénicos en ratones y hámster¹².  El mecanismo mediante el cual ejerce este efecto, se atribuye a la incorporación en la replicación del DNA en lugar de la timidina, y puede ocurrir no sólo en la forma ceto sino también en la enol-tautomérica.

En la tabla 3 se relacionan fármacos comúnmente disponibles en Estados Unidos, y el por ciento de bromo en cada uno¹³.

 

Tabla 3  Por ciento de bromo en algunos fármacos.