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PROYECTO EPIGENOMA HUMANO

Dr. Leandro Loiácono

La Epigenética es una de las áreas clave de las futuras investigaciones que dilucidarán como el genoma trabaja. Combina la genética y el medioambiente  para direccionar sistemas biológicos complejos tales como la plasticidad de nuestro genoma.

La Epigenética es en definitiva, el estudio de cambios heredables en la función génica no controlados por la secuencia del ADN. Los fenómenos epigenéticos desempeñan un importante papel en el desarrollo y la evolución, e incluyen las modificaciones de las histonas y la metilación del ADN.

El proyecto se adentra en una región inexplorada: los mecanismos bioquímicos que ocurren en la cadena de ADN.

A menudo se atribuye a Conrad Waddington (1905-1975) la acuñación del término “epigenética” en el año 1942 como “la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo”. El fenotipo es la expresión corporal de un perfil genético. A modo de ejemplo, podemos decir que un niño, es ´fenotípicamente´ parecido al padre o a la madre. Es entonces la expresión del parecido genético a nivel del aspecto.

Las primeras apariciones de la epigenética en la literatura datan de mediados del siglo XIX, aunque los orígenes del concepto pueden encontrarse ya en Aristóteles (384-322 AC). Aristóteles creía en la epigénesis: el desarrollo de la forma orgánica del individuo a partir de materia amorfa.

La definición más comúnmente encontrada del término epigenética es “el estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN”.

Mientras todas las células humanas nucleadas lleven el mismo genoma, expresarán diferentes genes a diferentes momentos. Muchos de ellos estarán gobernados por factores epigenéticos, resultando en metilaciones diferenciales de nuestro genoma.

Estudios individuales en las últimas décadas han establecido la importancia de la metilación del DNA en la regulación de genes, estructura cromatínica y especialmente cáncer.

Hay genes implicados en la inhibición del crecimiento de los tumores. Algunos ejemplos incluyen p16 y p53, apodados los “guardianes del genoma”.

Ahora, con el despertar del proyecto Genoma Humano (HGP), el fenómeno epigenético puede ser estudiado y otorgar nuevos campos de acción.

Como la secuencia del DNA del genoma humano está cerca de terminar, la principal tarea de la investigación genómica es dilucidar la función de los genes y su regulación.
 

El ADN (ácido desoxirribonucleico),  contiene la información necesaria para las funciones vitales y  está conformado por múltiples combinaciones de cuatro bases nitrogenadas: adenina, timina, guanina y citosina. La metilación se produce, a los ifnes del proyecto epigenoma, sobre una de estas bases, la citosina y es la responsable de modificar la actividad de los genes.
 

La metilación del DNA  es de particular importancia en la regulación de los genes y está fuertemente implicada en el desarrollo del cáncer.

Cada cambio menor en el grado de metilación puede traer severas consecuencias. Una adecuada cuantificación del estado de metilación en una posición dada del genoma es un poderoso indicador diagnóstico.

Decifrando la información codificada en el genoma humano está la clave para comprender ulteriormente la biologia humana, la fisiología y la evolución. Con el borrador de la secuencia del genoma humano completada se dilucidará la información epigenética para tornarlo accesible.

Los mecanismos epigenéticos son mediados por modificaciones químicas del DNA en si mismo o por modificaciones de proteinas que están estrechamente asociadas al DNA.

Defectos de la regulación epigenética involucrados en procesos tales como la imprimación, inactivación del cromosoma X, control transcripcional de genes, como también mutaciones, afectan las enzimas metiladoras de DNA y contribuyen a la etiología de muchas enfermedades humanas.

Las posiciones variables de metilación son reflejo de la actividad de los genes, tipo de tejidos y estados patológicos. Los marcadores epigenéticos son útiles para revelar el estado dinámico del genoma.

Como el simple polimorfismo de nucleótidos, las posiciones variables de metilación ampliarán nuestra capacidad de dilucidar u diagnosticar las bases moleculares de las enfermedades de los humanos.

El Proyecto Epigenoma Humano es una colaboración de entidades públicas y privadas que buscan identificar y catalogar las posiciones variables de metilación (MVPs) en el genoma humano.

Como un preludio del proyecto a escala total, se ha completado recientemente un estudio de los patrones de metilación dentro del mayor complejo de histocompatibilidad (MHC ), una región del cromosoma 6, asociada con muchas enfermedades, más que en otras regiones del genoma humano.

Se ha identificado MVPs en la vecindad del promotor y otras regiones relevantes de aproximadamente 150 loci dentro del MHC en tejidos desde un rango de individuos.

Esto proveerá una comprensión sin precedentes entre la genética y la epigenética que subyace en ambos, homeostasis celular normal y estados patológicos en particular las enfermedades autoinmunes.

Se he desarrollado una integración con la genómica basada en plataformas de tecnología, que involucran el tratamiento bisulfito automatizado del DNA desde biopsias tisulares, genes bisulfito PCR y grandes secuencias de amplicones PCR.

Los análisis y la cuantificación de patrones de metilación han sido estudiados por espectrometria de masa y micromatrices.

El DNA genómico (aprox. 100.000 genes)(hay otro que es complementario llamado DNA basura) sufre un tratamiento químico, que convierte todas las citosinas no metiladas en diferentes bases (el proceder de hibridización del uracilo es idéntico al de la timina), usando bisulfito químicamente. El DNA bisulfitado es amplificado en una subsiguiente reaccion PCR (polimerasa chain reaction) por uso de primers bisulfitos específicos. El producto PCR es secuenciado. Los archivos generados sufren una normalización de datos que es específico para secuencias de conversión de bisulfito.

El Proyecto Epigenoma Humano (HEP) busca identificar un catalogo e interpretar  los patrones de metilación del genoma humano ampliamente, en todos los tejidos importantes. La metilación es el único parámetro flexible que puede cambiar la función del genoma bajo influencia externa.

Por lo tanto esto constituye el principal y por lejos el nexo perdido entre la genética, la enfermedad y el medioambiente.

Esto, se piensa que jugará un rol decisivo en la comprensión de la etiología de los diversos procesos patológicos.

La metilación ocurre naturalmente en bases citosina en la secuencia CpG y está involucrada en controlar la expresión correcta de los genes.

La metilación diferenciada de  citosinas daría distintos patrones específicos de tipos de tejidos y estados patológicos.

Tales variaciones en la metilación (MPVs) son marcadores epigenéticos comunes.

Como un simple polimorfismo nucleótico, las MPVs prometen un avance significativo para nuestra capacidad de comprender y diagnosticar las enfermedades humanas.

El ambiente induce cambios epigenéticos que afectan a generaciones futuras. Estudios de laboratorio con ratones consanguíneos del tipo agouti (ratones amarillos, con tendencia a la obesidad y diabetes) han demostrado cómo cambios en su dieta afectan a su descendencia.

Su pelaje puede ser marrón, amarillo o moteado, dependiendo de la metilación del gen “agouti” durante el crecimiento embrionario. Al alimentar hembras preñadas con suplementos ricos en metilo, como el ácido fólico y la vitamina B12, su descendencia desarrolló principalmente pelaje marrón.

La mayoría de los bebés de los ratones control (que no habían recibido los suplementos) tuvieron pelaje amarillo.
 

Bibliografia

www.epigenome.org/index.php?page=publications

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PMID: 15550986

Red epigenoma http://epigenome.eu/es/4,11,0