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El dilema de qué y cómo comer

 

 


 To Eat or Not to Eat — How the Gut Talks to the Brain

Judith Korner, M.D., Ph.D., and Rudolph L. Leibel, M.D.

Los mecanismos que regulan la ingesta de alimentos son muy complejos y están sujetos a factores exteriores  como estado emocional provocado exteriormente, interacción social, hora del día, poder adqusitivo para los alimentos, entre otros.

El ser humano regula la energía ingerida a la que gasta con gran precisión debido a la existencia de un mecanismo de homeostasis energética que promueve la estabilidad de la cantidad de energía almacenada en forma de grasa, siempre y cuando no se alteren los factores ya conocidos como aumento del sedentarismo y la presencia de patologías alimentarias.

A nivel del hipotalámo, se controla la energía ingerida en cada comida y la almacenada.

Esto ocurre por medio de serie de señales que el tejido adiposo, envía y que circulan en la sangre de acuerdo a la cantidad de grasa almacenada.

Estas señales actúan a nivel hipotalámico reprimiendo el circuito neural anabólico que estimula la ingesta e inhiben el consumo de energía, mientras que simultáneamente activan el circuito catabólico que inhiben la ingesta e incrementan el consumo. 

El descenso de las señales de adiposidad producen un incremento a nivel hipotalámico de la vía anabólica  e inhiben la catabólica lo que aumenta la ingesta y disminuye el consumo de energía almacenada.

La llegada de alimentos al aparato digestivo genera una serie de señales neurales, metabólicas y hormonales, conocidas como señales de saciedad, que, acopladas con las señales de adiposidad, activan centralmente la percepción de saciedad que interrumpe y regula el tamaño de la comida y modula la cantidad de energía ingerida y acumulada. 

Para llevar adelante éste complejo mecanismo se precisan al menos por lo conocido hasta ahora  una serie de péptidos y neurotransmisores periféricos y centrales que, integrados en vias redundantes y bidireccionales, transducen y perciben el hambre o la saciedad, algunos de los cuales son discrepantemente modificados por las técnicas de cirugía bariátrica.

El aumento de la ingesta después de un período de ayuno es un ejemplo de la regulación del aporte de energía, teniendo en cuenta que los mecanismos de saciedad a corto plazo son diferentes a los del apetito.

El apetito se relaciona con las señales que inician la ingesta, la satisfacción con las señales de terminación de la ingesta y saciedad con las señales que mantienen la inhibición de la ingesta durante el periodo entre comidas hasta que se detectan nuevamente las que provocan la nueva comida como consecuencia del consumo y depleción energética.

Por tanto, el hecho de comer se trata de un claro sistema homeostático de “feed-back”  que detecta señales de hambre, buscar e iniciar la comida, detectar las calorías y nutrientes ingeridos  y terminar la comida cuando el aporte energético ha sido cubierto.

Posibles señales de hambre y saciedad. Tradicionalmente, se ha mantenido que el deseo de comer se iniciaba cuando la glucemia o los lípidos descendían y la saciedad se producía cuando se reponían sus valores. Esta visión enmascara, aquellas señales que, actuando en sistemas de “feed-back”, inician o terminan una comida.

 

Regulación sensorioneural: Una serie de señales sensoriales tales como la apariencia, olor, sabor, textura y temperatura de los alimentos son transportadas al sistema nervioso central  a través de los pares craneales I, II, V, VII, IX y X, aportando las posibles fuentes de localización de los alimentos para iniciar la ingesta.

Comprenden la fase cefálica en la que la respuesta insulínica parece que media el efecto estimulante del hambre inducido por la palatabilidad y sabor dulce de los alimentos. Junto a este “feed-back” positivo se acopla otro negativo en el que la detección por receptores orofaríngeos del total calórico ingerido contribuye a la generación de señales para la terminación de la comida, jugando un papel primordial la sensibilidad del gusto a la palatabilidad de los alimentos; de hecho, un alimento ingerido continuamente se hace menos paladeable y es comido cada vez en cantidades menores.

El eje glucosa-insulina juegan un papel fundamental pues el aumento postabsortivo de glucosa deprime el efecto excitatorio del gusto y, por tanto, la ingestión de comida.

 

Regulación orgánica digestiva. A cargo del hígado y el cerebro. Cuando demoramos el momento de iniciar una comida, o voluntariamente omitimos una o más ingestas de alimento, la caída de la glucemia, por un mecanismo no dependiente de la aferencia vagal abdominal pero parcialmente relacionada con la activación de glucorreceptores periféricos vagalmente innervados,  induce una sensación de hambre progresivamente mayor y nos incita a que la siguiente ingesta tenga un volumen anormalmente mayor de lo habitual  para recuperar las reservas perdidas durante el periodo de ayuno (teoría glucostática) . En humanos se ha demostrado que los incrementos de insulina que no provocan hipoglucemia tampoco estimulan la sensación de hambre o apetito.

Tienen relevancia  las reservas fisiológicas de lípidos (teoría lipostática) de tal modo que receptores en el sistema nervioso central detectan y regulan las concentraciones de metabolitos grasos (ácidos grasos, glicerol, 3-hidroxibutitato) que señalizan el tamaño de los depósitos grasos.

 Los receptores hepáticos implicados en el proceso metabólico de los lípidos ingeridos, así como sus aferencias vagales, tampoco son necesarios para el control lipostático de la ingestión de alimentos.

La insulina, que varía de acuerdo a los depósitos grasos, podría verse implicada como señal de información al sistema nervioso central y actuaría, junto con la leptina, como señal a largo plazo.

Independientemente del tipo de alimento ingerido, la disminución en la oxidación  se asocia con hambre, y su incremento con saciedad (teoría energostática), además de que el calor generado por el metabolismo de los nutrientes incrementa la temperatura que puede actuar, de acuerdo con la teoría termostática, como un supresor de la ingesta.

Aunque con una menor relevancia se han incluido, incluso, a los aminoácidos como potencialmente reguladores del apetito. 

 

Distensión del aparato digestivo. Péptidos y Hormonas Digestivas.  Los receptores para el estiramiento o dilatación del aparato digestivo pueden detectar el volumen de comida ingerido, y los situados a nivel orofaringeo, esofágico, gástrico e intestinal pueden aportar señales para finalizar una comida.  Las señales para la terminación de la comida alcanzan el cerebro por vía vagal, aunque solamente parecen operativas cuando el volumen ingerido es grande.

Por otra parte, la distensión duodenal, en ausencia de distensión gástrica pueden producir saciedad también a través del vago.

Los péptidos pueden actuar localmente de forma auto o paracrina, o pueden ser liberados a la circulación y actuar de forma endocrina.

Las hormonas son sustancias que permiten la comunicación entre una célula y otra, las cuales pueden encontrarse adyacentes o a una gran distancia. Algunas hormonas afectan a casi todas las células del organismo, por ejemplo la hormona del crecimiento y la tiroxina. Otras hormonas actúan sólo sobre determinados tejidos que poseen los receptores apropiados. Si la célula que produce hormonas y la célula sobre la cual actúa la hormona, llamada célula diana son “vecinas”, la  comunicación entre ellas es paracrina.

 

Si las células se encuentran alejadas, la hormona debe pasar a los capilares y ser transportada a través de la sangre hasta la célula diana, ésta es la comunicación endocrina propiamente dicha.

Algunas células endocrinas poseen a la vez receptores para su propia hormona, lo que las convierte en células diana al mismo tiempo, es este caso se dice que la comunicación es autocrina.

 

Los péptidos de la saciedad informan al cerebro a través de los nervios periféricos (fibras vagales aferentes) y de los receptores del propio cerebro. Esta información es transmitida al núcleo del tracto solitario, un área del tronco del encéfalo que integra señales aferentes que llegan desde la lengua (gusto) y del sistema gastrointestinal, desde donde pasa al hipotálamo y otras áreas del cerebro . El bloqueo de estos péptidos endógenos con antagonistas específicos aumenta la ingesta de comida. Su acción se combina con otras señales como la distensión gástrica que actúa sinérgicamente.

Entre los péptidos intestinales se destaca la colecistoquinina (CCK), la bombesina, la neurotensina, la anorectina, la calcitonina, la enterostatina, el CRH y el glucagón.

 

La administración de CCK intraperitoneal suprime la ingesta en la rata y en los humanos. La CCK inhibe muy especialmente la ingesta de carbohidratos, y su efecto parece ser fisiológico puesto que los anticuerpos anti-CCK o antireceptor de CCK  aumentan la ingestión de comida. 

Durante la comida, la CCK es liberada por el duodeno en respuesta a la entrada del bolo alimentario, y a través de receptores de tipo A disminuyen el grado de llenado gástrico y contribuye a su distensión.

Otro importante efecto periférico de la CCK  que produce sensación de llenado y saciedad es la constricción pilórica que inhibe el vaciamiento gástrico. Por otra parte, la comida también estimula  la liberación de CCK cerebral que, actuando a través de receptores de tipo B, ejerce un efecto anorexígeno.

El efecto periférico de la CCK es abolido por la vagotomía. Sin embargo, la destrucción del núcleo del tracto solitario también produce una disrupción de su efecto saciente. Puesto que las neuronas que liberan CCK  y sus receptores se encuentran a lo largo de una cadena desde el intestino, vía vagal, hasta el núcleo del tracto solitario, y desde aquí a través de los núcleos parabraquiales al hipotálamo medio ventral, se ha sugerido que la CCK influencia la ingesta en todos estos niveles.

 Es muy importante el hecho de que la inyección de CCK en el hipotálamo medio ventral suprime la ingesta e incrementa la  actividad simpática18 .

 

La Bombesina y su análogo humano, el péptido inhibidor de gastrina, no afecta a la iniciación de las comidas pero, específicamente,  actúan para disminuir el tamaño de las raciones por lo que se ha sugerido que contribuye como señal de llenado y saciedad.

 

El Glucagón, que también actúa por vía vagal, y cuyo efecto parece ser fisiológico,  suprime la ingestión de comida cuando se administra a pequeñas dosis, ejerciendo un efecto más específico sobre las proteínas. 

 

La enterostatina, que es producida cuando la colipasa pancreática es fragmentada en el intestino,  específicamente acorta la duración de la comida, y junto con la CRH y vasopresina inhibe la ingesta de grasas.

La amilina y el polipéptido pancreático reducen la ingestión de comida, y un grupo misceláneo de péptidos pueden modular la ingesta, ya estimulándola como la b-Casomorfina, un hepatpéptido producido durante la hidrólisis de la caseina, o inhibiéndola como la calcitonina, apolipoproteína A-IV, la forma cíclica de la histidil-prolina, varias citoquinas o la TRH19.

No obstante, en contra de lo que cabría esperar, la administración repetida de péptidos de la saciedad no modifica el peso corporal

 

 

Regulación del balance energético y la ingesta a medio plazo.

 

El péptido YY (PYY)

El PYY es una hormona gastrointestinal de 36 amino ácidos, perteneciente a la familia del polipéptido pancreático y NPY.

Es secretada por las células L del intestino, localizadas fundamentalmente en el intestino distal, páncreas y cerebro. Existen dos formas endógenas,  la 1-36 y la 3-36, siendo la primera la más activa que se liga a receptores específicos de los que se han descrito 3 tipos (Y1, Y2, Y5), y de los que el Y2 es el más selectivo. En ayuno predomina la forma 1-36 mientras que después de una comida la mayor forma circulante es la 3-36, que aumenta a los 15 minutos alcanza el pico secretor a los 90 y permanece elevada hasta 6 horas, reflejando el tamaño de la comida y su naturaleza pues la grasa es el secretagogo fundamental. Además, inhibe la secreción gástrica estimulada, la secreción pancreática exocrina, regula la secreción vegetativa de insulina y enlentece el vaciamiento gástrico.

El receptor Y2, acoplado a proteínas G, se localiza en el núcleo arcuato, preóptico, y dorsomedial del hipotalámo, habiéndose descrito además en el hipotálamo posterior, núcleo medial de la amígdala, área parabranquial, substancia nigra, núcleo paraventricular talámico, núcleo reticular posterior y núcleo el tracto solitario. En el núcleo arcuato más del 80% de las neuronas de NPY coexpresan el RNAm del receptor Y2 lo que sugiere que éste receptor es un autorreceptor presináptico que regula la liberación de NPY.

La inyección de agonistas NPY en el núcleo arcuato de ratas en el inicio de la fase oscura produce una reducción de la ingesta que persiste durante 8 horas, habiéndose demostrado que reduce la liberación de NPY e incrementa la de a-MSH desde la POMC. De esta forma, tras ser liberado tras la ingesta, disminuye la cantidad de comida ingerida y el peso corporal. En humanos, la inyección de PYY3-36 disminuye en un 36% el volumen ingerido de forma inmediata y un 33% el volumen total de 24 horas por lo que es considerado como el principal regulador de la ingesta en periodos de tiempo intermedios. En los sujetos obesos el PYY reduce la ingesta en un 30%, reduce significativamente la secreción de grelina, sus concentraciones basales y estimuladas son significativamente menores que en los controles no obesos (por lo que no puede aceptarse que exista una resistencia como ocurre con la leptina) y se correlaciona negativamente con el IMC24

 

Regulación del balance energético a largo plazo

La regulación a largo plazo se realiza a través de las señales periféricas de adiposidad y los péptidos y neurotransmisores centrales con efecto orexígeno o anorexígeno.

 

Señales periféricas de adiposidad.

Leptina. La regulación del balance energético a largo plazo se realiza a traves de dos hormonas segregadas en proporción a la masa grasa, la leptina y la insulina. La acción de ambas a nivel del sistema nervioso central, especialmente la leptina, produciría una respuesta  anabólica (activación del sitema de NPY) o catabólica (activación del sistema a -MSH).   Tanto la insulina como la leptina inhiben los procesos anabólicos (inhibición de NPY y péptido relacionado con agouti) y estimulan los catabólicos (POMC/CART) a escala central.

Estas neuronas  estimulan a su vez la producción de hormonas hipotalámicas como la TRH, la hormona orexígena concentradora de melanocitos (HMC) o el orexígeno GABA. Estas actuaciones sobre diferentes vías y no su acción directa podrían explicar que en la mayor parte de los individuos obesos no se encuentre un déficit de leptina responsable de su obesidad, aunque en una minoría de pacientes  su baja concentración plasmática o su ausencia se relaciona claramente con sobrepeso.

La producción de leptina por el tejido adiposo es un proceso  complejo  en el que intervienen diferentes estímulos como la concentración plasmática de insulina (el grado de utilización de glucosa inducido por insulina en el adiposito es el factor clave que une la secreción de leptina a la masa grasa), la exposición crónica a glucocorticoides, estrógenos y citoquinas proinflamatorias y que disminuye en respuesta a estados de hipoinsulinismo, estimulación adrenérgica  o con testosterona. La concentración de leptina cae durante el ayuno lo que induce la estimulación del apetito, ya que además modula el tamaño de la ingesta y la percepción del gusto. Por otro lado, la leptina activa el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y suprime la producción de hormona tiroidea, estimula el sistema nervioso simpático y regula procesos relacionados con el metabolismo lipídico e hidrocarbonado. 

La leptina regula la ingesta de alimentos en relación inversa a la masa grasa. En la actualidad se considera al cerebro como el principal objetivo de la leptina en su efecto anorexígeno, efecto corroborado por el hecho de que la administración directa de leptina en el sistema nervioso central (SNC) reduce la ingesta de alimentos y porque en las áreas hipotalámicas consideradas importantes en el control del apetito se ha comprobado la expresión de receptores de leptina. La leptina es transportada hacia el interior del SNC por un proceso saturable mediado por receptores, de manera que cuando las concentraciones plasmáticas de leptina son elevadas la eficacia con la que ésta penetra en el cerebro se reduce. Los receptores de la leptina localizados en las células endoteliales de los capilares cerebrales mediarían en su transporte desde la sangre al cerebro, lo que explica la correlación directa existente entre las concentraciones de ésta en el líquido cefalorraquídeo y las plasmáticas.

Un aspecto importante de la respuesta catabólica a la administración de leptina es que la pérdida de peso parece deberse enteramente a la disminución de grasa por un aumento relativo del metabolismo basal, acompañado de una ingesta energética reducida. Curiosamente en animales con pérdida ponderal comparable pero motivada sólo por restricción calórica, la tasa metabólica desciende marcadamente por reducción en la actividad del sistema nervioso simpático. Ya que la leptina aumenta la actividad simpática, éste puede ser el mecanismo de acción sobre el metabolismo basal. Del mismo modo, la administración experimental de insulina en el sistema nervioso central reduce a su vez el peso corporal en mayor proporción a la esperada por la disminución en la ingestión de calorías y grasa que origina .

Tras todo lo expuesto, paradójicamente, la mayoría de los mamíferos obesos (excepto en presencia de la mutación ob/ob, deficiente en leptina) tienen concentraciones plasmáticas de leptina e insulina elevadas y parecen ser resistentes a la anorexia inducida por leptina. La existencia de dichas concentraciones elevadas de leptina en seres humanos obesos sugiere que algunos casos de obesidad fueran debidos a una menor acción de la leptina en el cerebro. Entre los mecanismos que podrían contribuir a la resistencia a la leptina estarían los   siguientes:

a) la disminución o disfunción en el transporte de la leptina circulante a través de la célula endotelial de la barrera hematoencefálica hacia el líquido intersticial cerebral (el hecho de haberse encontrado en obesos concentraciones bajas de leptina en el líquido cefalorraquídeo en comparación con las concentraciones plasmáticas apoya esta posibilidad);

b)  descenso en la trasducción de la señal del receptor de la leptina secundario a la expresión de la proteína   «supresora de señal-3 de citocinas» (SOCS-3) que es producida tras la activación del receptor, y c) fallo en uno o más de los sistemas neuronales del circuito que responde a la señalización de la leptina.

 

LA LEPTINA, QUE ES Y COMO FUNCIONA:

La palabra Leptina se deriva del griego leptos que significa delgado.

Se ha descubierto que a nivel de nuestro sistema nervioso central, existen una serie de hormonas que tienen gran influencia en la regulación del hambre, de la saciedad y del peso corporal.

Existen tres subsistemas para tales funciones:

Un sistema mensajero (leptina) que informa al cerebro la cantidad de grasa periférica de nuestro cuerpo.

La intercomunicación dentro de nuestro cerebro.

Un sistema ejecutor.

La leptina es una hormona de muy reciente descubrimiento (1994) que trabaja a nivel del sistema mensajero y que requiere de un receptor en nuestro cerebro y se encarga de regular el peso de nuestro cuerpo.

Trabajando en ratas y ratones se identificó un gene responsable de la obesidad (gene ob) y que además de esto todos los portadores de este gene tenían un "peptido" conocido como aminoácido 167 que posteriormente fue bautizado como leptina.

Los estudios continuaron en humanos y se demostró que la leptina tiene participación activa e induce la baja de peso.

De la misma manera, se demostró una estrecha correlación entre la leptina, el peso y la grasa corporal.

Esto nos lleva de la mano a ver que la leptina está regulada por el balance energético de nuestro cuerpo más que por comer muchísimo o por ayunar.

Esta hormona también desempeña una importante función en el metabolismo y es la maestra reguladora de los sistema hormonales de nuestro organismo. Los niveles de leptina y grasa del cuerpo tienen una enorme correlación.

En las persona obesas se encontró que existe un defecto en el receptor de la leptina en el cerebro y por ese motivo los transportadores de leptina se saturan y no pueden llevar la leptina al cerebro mandando una señal a nuestro cuerpo de exceso de leptina circulante y eso favorece aún más la obesidad. Se le llama síndrome de resistencia a la leptina.

 

Insulina. Cuando la insulina se inyecta intraventricularmente o en el núcleo paraventricular inhibe la ingesta de alimentos, situación que se revierte con la administración de anticuerpos antiinsulina. Además, la inactivación de los receptores para insulina en el cerebro se acompaña de un cuadro de hiperfagia, obesidad, hiperinsulinemia e hiperleptinemia y disfunción de LH.

La leptina y la insulina tienen muchas propiedades comunes. Sus concentraciones circulantes son proporcionales a la adiposidad; la insulina entra también en el sistema nervioso central por un proceso de transporte saturable mediado por receptores a través de las células endoteliales de los capilares cerebrales; los receptores de la insulina están localizados en las mismas áreas hipotalámicas claves que los receptores de la leptina y  la insulina administrada directamente en el SNC reduce la ingestión de alimentos y el peso corporal de una manera dependiente de la dosis. En cambio, la secreción de la insulina se produce en respuesta a una sola comida mientras que con la secreción de la leptina esto no ocurre. Aunque los mecanismos de control de la síntesis y secreción de la leptina permanecen aún sin aclararse, la insulina parece desempeñar un papel clave, aumentando con un retraso de varias horas la leptinemia2.

 

Neuropéptidos con efecto anabólico (orexígeno). Comprende un conjunto de péptidos periféricos (grelina), centrales (neuropéptido Y, proteína relacionada con agouti, galanina, opioides endógenos, hormona concentradora de melanina, orexinas) y aminoácidos (glutamato y ácido aminibutírico) cuyo efecto final es aumentar la cantidad de energía ingerida y almacenada.

 

Grelina.  La grelina es un importante factor orexígeno originado fuera del sistema nervioso central pero que ejerce su efecto a este nivel Se produce fundamentalmente en el estómago  y en menor proporción en el intestino, el riñón, el corazón, el páncreas, el testículo, el hipotálamo, la hipófisis y la placenta.  Su mecanismo de acción es  consecuencia de una interacción competitiva con la leptina en la regulación de la ingesta, junto con la estimulación de la expresión de ARNm y la síntesis de NPY y AGRP. Puede considerarse, por tanto, como un regulador positivo del NPY35. Su acción principal parece realizarse en las mismas neuronas del núcleo arcuato sobre las que actúa la leptina.

La grelina parece ser un nexo de unión entre los mecanismos que regulan la ingesta a corto y largo plazo. En humanos se ha encontrado una concentración plasmática alta de grelina antes de las comidas y en situaciones de ayuno o caquexia. En la población obesa los valores de ghrelina se encuentran bajos36, al igual que ocurre en personas normales tras la comida. Su administración induce hambre, y a pesar de ser una proteína sinstetizada preferentemente en el estómago, su existencia y la de sus receptores en el hipotálamo sugiere que  a ese nivel está implicado un efecto de regulación de la ingesta a corto y largo plazo37. Independientemente sobre su acción sobre el balance de energía la grelina es un agonista endógeno de la hormona de crecimiento38.

 

Neuropeptido Y.  El NPY, que se sintetiza en el núcleo arcuato (ARC) desde donde se proyecta al núcleo paraventricular(NPV), es el factor clave de la vía anabólica efectora2,4. La administración intracerebral de NPY induce balance energético positivo al aumentar el almacenamiento de grasa, actuando fundamentalmente en el NPV y el área perifornical adyacente donde abundan los receptores de NPY (Y1 e Y2). Además, reduce el estímulo del sistema nervioso simpático al tejido adiposo pardo con el consiguiente descenso del gasto energético y el aumento de la lipogénesis en el tejido adiposo blanco39.

La vía del NPY se activa en respuesta a señales originadas por la deplección de los depósitos de grasa corporal, como ocurre en el ayuno o en la diabetes mellitus no controlada y en aquellas otras circunstancias que se asocian a pérdida de peso debido al descenso de la retroalimentación negativa ejercida por la insulina y la leptina. En estos casos aumentaría la expresión del gen NPY en las neuronas del núcleo ARC y la liberación de NPY en el NPV41.     Todos estos datos sugieren que el sistema NPY hipotalámico está normalmente inhibido por dicha retroalimentación negativa ejercida por la leptina y la insulina, hipótesis corroborada por la alta concentración de receptores para la leptina e insulina localizados en el núcleo ARC. Tras la pérdida de peso, al descender la concentración de leptina e insulina se activaría el sistema NPY, facilitando la recuperación ponderal, aunque posiblemente existan   sistemas redundantes para el control de dicha homeostasis. 

El NPY estimula la ingesta cuando se inyecta en el sistema ventricular del cerebro de ratas produciendo hiperfagia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. De igual forma, inyecciones repetidas de NPY producen obesidad en pocos días incrementando la actividad lipogénica en el tejido adiposo blanco y modificando la actividad del sistema nervioso autónomo y a la función neuroendocrina. Por otra parte, el ARNm para el NPY se sobreexpresa en el hipotálamo de ratones obesos ob/ob y de ratones en ayuno, y la deficiencia de NPY es capaz de revertir la obesidad y sobrealimentación de los ratones ob/ob.

Sin embargo, estos efectos anabólicos no parecen tan claros pues los ratones con deficiencia en el receptor para NPY (Y1-R, Y5-R) no tienen un fenotipo delgado y paradójicamente desarrollan una obesidad moderada, y los ratones deficientes en el propio NPY  tampoco son hipofágicos, presentando por el contrario  una respuesta hiperfágica normal al ayuno. Todo ello sugiere que el NPY es el principal factor causante de hiperfagia y obesidad en situaciones con deficiencia de leptina.

 

Péptido relacionado con agouti (Agouti es un roedor de tamaño mediano, un poco más grande que los guinea pig,) (AGRP). Este péptido fue descubierto en el cerebro humano durante la búsqueda de análogos endógenos de la proteina de agouti. Se coexpresa junto con el NPY únicamente en el núcleo arcuato del hipotálamo aunque se distribuye hacia el núcleo paraventricular y otras regiones del sistema nervioso central.  El AGRP presenta, al igual que el NPY, una potente acción estimulante del apetito y de la ganancia de peso corporal cuando se administra en el sistema nervioso central.  Sin embargo, y a diferencia de lo que ocurre con el NPY, la respuesta a una única inyección de AGRP persiste durante varios días.    

El descubrimeitno de la AGRP ha estado íntimamente ligado al desarrollo e investigación de otra proteína, la denominada proteína agouti, relacionada con los ratones agouti. Estos ratones no son obesos pero a partir de ellos se llegó al conocimiento de un mutante, el ratón agouti obeso amarillo (Ay / a), uno de los modelos monogénicos de obesidad más estudiados. Estos ratones mutantes expresan la proteína agouti no sólo en los folículos pilosos sino también en otros tejidos, incluido el hipotálamo, debido a una mutación de su promotor génico. El resultado es una obesidad de aparición tardía que se asocia a hiperfagia y a una pigmentación anómala del pelo, de color amarillo. La proteína agouti, en este caso, es capaz de antagonizar la unión de la a-MSH no sólo al receptor 1 de la melanocortina del pelo (MC1), sino también a los receptores 3 y 4 (MC3 y MC4) que se encuentran en el hipotálamo evitando la acción anorexígena de esta hormona, y estimulando por tanto el apetito.

En 1997, en humanos, y basándose en su homología con el gen agouti, Shutter et al, definieron y aislaron la AGRP, que antagonizaba la acción anorexígena de la a-MSH tanto en los receptores MC3 como en los MC4, pero no actuaba en los MC1. Recientemente se ha descubierto un proteoglicano transmembrana, el syndecan-3, de la familia de los heparan-sulfato, que potencia la acción inhibidora del AGRP sobre el MC4, lo que puede ser un importante regulador del apetito promoviendo ingesta.

 

Hormona concentradora de melanina (HCM). La HCM es otra hormona con acción orexígena cuya síntesis se realiza en el hipotálamo  lateral y área perifornical donde su ARNm se expresa en situaciones de ayuno  o por la defiencia de leptina. Los ratones transgénicos con bloqueo del gen MCH presentan una menor ingestión de alimentos y son extremadamente delgados. Cuando se inyecta intraventricularmente en el cerebro estimula la ingesta, pero esta acción no se mantiene de forma crónica. Sin embargo, con los datos actuales se piensa que sí puede jugar un papel importante en la regulación del apetito. Aunque su receptor es aún mal conocido, su acción inhibidora del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo hace pensar que junto con los otros dos orexígenos, NPY y AGRP, además de regular el apetito sea capaz de disminuir el gasto de energía.

 

Orexinas. Son péptidos orexígenos producidos por neuronas situadas en área lateral del hipotálamo implicados en la regulación del apetito, ya que cuando se inyectan en el cerebro intraventricularmente inducen la ingesta de alimentos. A su vez, en situaciones de ayuno se observa una gran expresión de su ARNm.

En la  actualidad se conocen dos tipos, la orexina A y la B, que son codificadas por un mismo gen y que proceden de una preproorexina común, aunque la síntesis de cada una de ellas se produce en neuronas independientes cuyas terminales se extienden por diferentes áreas del sistema nervioso central, en concreto el hipotálamo, incluyendo los núcleos arcuato y paraventricular, en cortex cerebral, el tálamo medial, órganos circunventriculares, como las áreas subfornical y postrema, sistema límbico y tallo cerebral. Por tanto, estas importantes conexiones sugieren que las orexinas intervienen en diferentes facetas relacionadas con la alimentación.  Las orexinas se ligan a dos receptores específicos ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central pertenecientes ambos al grupo de los acoplados a proteínas G.

El 50% de las neuronas productoras de orexinas expresan receptores para leptina. Igualmente se ha comprobado su activación ante hipoglucemia inducida por insulina. Sin embargo, el protagonismo de estas sustancias en la regulación del apetito es relegado a un segundo plano por algunos estudios62. Se las ha relacionado también con la ingesta de líquidos y con el sueño pues la deleción del gen de orexinas en ratones induce narcolepsia.

 

Otras sustancias orexígenas. Comprende los glucocorticoides, la galanina, los opiodes, el GABA y los endocannabinoides, y probablemente también se encuentre impliacada la prolactina. Los glucocorticoides están implicados en la regulación de la energía a través de sus efectos sobre el NPY. Se comportan como antagonistas endógenos de la leptina y la insulina en este control. La adrenalectomia atenúa el efecto producido por el NPY de aumento en la ingesta de alimentos y desciende la expresión del gen NPY, todo lo cual se revierte con la administración de glucocorticoides. Además, su deficiencia aumenta la capacidad de la insulina y de la leptina para provocar anorexia y pérdida de peso,  efecto que también es revertido por la administración de dichas hormonas65 . Las hormonas sexuales, especialmente los andrógenos tambien han sido implicados a través de un mecanismo de acción que presupone su interrelación con leptina  tras su unión a receptores hipotalámicos específicos. La galanina, además de haber demostrado su efecto orexígeno cuando es inyectada intraventricularmente, media en parte los efectos del NPY yparece tener cierta selectividad para demandar el consumo de grasa. Los opioides parecen regular el gusto y la sensación de recompensa tras la ingesta. El GABA es orexígeno por probable interacción con la leptina, el NPY y las melanocortinas.

 

Los cannabinoides endógenos como la anandamida actúan como orexígenos interaccionando sobre el receptor hipotalámico CB1, efecto que es especialmente intenso en situaciones de ayuno y que se neutraliza si se administra el antagonista del receptor SR14171667. La oleiletanolamida, un análogo endógeno de la anandamida que no activa receptores cannabioides, disminuye marcadamente en el intestino de ratas sometidas a ayuno. Su administración periférica produce un marcado y persistente efecto anoréxico reflejado en una clara disminución del peso, ejerciéndose a través de la activación de los núcleos paraventriculares y del tracto solitario involucrados en el control de la saciedad, pero no ejerce ningún efecto cuando se administra intraventricularmente por lo que puede ser considerado como un regulador periférico del apetito. La oleiletanolamida activa el receptor PPAR-alfa  iniciando la transcripción  de proteínas involucradas en el metabolismo lipídico y reprimiendo la expresión de la óxido nítrico sintetasa inducible, una enzima que puede contribuir a la estimulación del apetito. Asimismo, la anandamida  aumenta en el intestino, pero no en el estómago o en el cerebro, tras el ayuno, normalizándose sus concentraciones tras la realimentación. Su administración periférica produce hiperfagia, y su antagonista SR141716A reduce la ingestión de comida. La deaferentación con capsaicina produce la abolición de los efectos periféricos por lo que la acción sobre el apetito de la anandamida y sus antagonistas se produce a través de los receptores CB1 localizados en terminales sensoriales. De éste modo se establece un mecanismo de feed-back periférico a nivel intestinal dependiente de cannabioides que actúa a través de los receptores CB1 para producir hiperfagia (la anandamida), y a través de la activación del receptor nuclear PPAR-alfa (la oleiletanolamida) para producir saciedad.

 

Desde los años setenta se sabe que la prolactina (PRL) se encuentra modificada en la obesidad. Los ratones genéticamente obesos/hiperglicémicos presentan unas concentraciones de prolactina y Gh y una respuesta a perfenacina por debajo de la normalidad, habiéndose sugerido que estos cambios eran sugestivos de una disfunción hipotalámica. En ratones obesos por tioglucosa se produce una respuesta aumentada anormal al estímulo con perfenacina que se reduce tras el adelgazamiento. En los pacientes con anorexia nerviosa no tratados  las concentraciones basales de PRL y las estimuladas con TRH son normales o claramente elevadas, tendiendo a disminuir durante el tratamiento. Pacientes que habían sido obesos antes de desarrollar la anorexia presentan concentraciones basales normales o elevadas, aumentos durante la fase de ganancia ponderal posterapéutica con fenotiazinas y tendencia a la normalización tras la normalización del peso, cambios no observados en aquellas pacientes que previamente no habían sido obesas. En ratones y ratas malnutridos sistemáticamante se ha observado una disminución de las concentraciones de PRL que han aumentado tras la realimentación. El trasplante hipofisario el día 5º de vida de la rata produce un aumento de peso correlacionado con el incremento en las cocentraciones de PRL.

La hiperprolactinemia puede ser una causa reversible de obesidad, habiéndose descritos casos con evidente hiperfagia. El 70% de las pacientes con prolactinomas son obesas, fenómeno que es independiente del efecto de masa que el tumor pueda ejercer sobre la función hipotalámica o hipofisaria pues el peso se normaliza al descender las concentraciones de prolactina. Los neurolépticos y antipsicóticos incrementan el peso a través de un efecto que parece mediado exclusivamente por la hiperprolactinemia que inducen, existiendo una población que parece ser más sensible al efecto de la hiperprolacinemia y en la cual el IMC se correlaciona con las concentraciones de PRL. La bromocriptina previene la ganancia de peso y disminuye el apetito en los modelos animales.

Independientemente de los datos obtenidos con concentraciones basales, los pacientes obesos pueden presentar una serie de anormalidades secretoras tras pruebas de estímulo que sugieren la existencia de una disfunción hipotalámica. El pico de secreción nocturna de prolactina se encuentra retrasado, la respuesta a TRH deprimida y la respuesta  a la hipoglucemia insulínica  alterada con dos patrones distintos (aplanamiento o normalidad) que persisten tras la normalización ponderal, y que parece ligada a una disminución de la respuesta secretora de noradrenalina a la hipoglucemia dependiente de una deficiencia en serotonina o, más probablemente, de la propia hiperinsulinemia. La hiperprolactinemia  se asocia con un estado de resistencia insulínica que mejora en modelos experimentales tras tratamiento con Terguride, un agonista dopaminérgico que reduce las concentraciones de prolactina.

Es posible que el nexo de unión entre prolactina y obesidad sea la leptina.  Yu et al. han demostrado “in vitro” que la secreción de prolactina es claramente incrementada, de forma dosis dependiente, por concetraciones elevadas de leptina. En modelos experimentales, tres días de ayuno produce la abolición de los picos secretores de PRL y LH, que se normalizan nuevamente tras la inyección de leptina, y del mismo modo la administración de suero antileptina deprime significativamente los picos secretores de LH y retrasa el inicio de los de PRL.

 

Neuropéptidos centrales con efecto catabólico (anorexígenos). Comprende los péptidos derivados de la pro-opiomelanocortina, la hormona liberadora de corticotropina, la estimuladora de la tirotropina, el péptido regulador de la transcripción de anfetamina y cocaína, los péptidos afines a glucagón y otras sustancias con efecto menos conocido que tienen por fin reducir la cantidad de energía ingerida y consumir la almacenada.

 

Pro-opiomelanocortinas. Hormona a-Melanocito Estimulante (a-MSH).  Las melanocortinas (MC) son péptidos procedentes de su precursor, la propiomelanocortina. En el cerebro de mamíferos la expresión del gen POMC se limita a las neuronas del núcleo ARC, que se proyectan sobre áreas que participan en la homeostasis de energía tales como el PVN. Estas áreas cerebrales expresan receptores de MC, concretamente receptores MC3 y MC4. Los agonistas de estos receptores originan anorexia mientras que los antagonistas tienen el efecto opuesto .

La melanocortina endógena más implicada en el control de la ingesta y el peso corporal es la hormona a-MSH, que se une con una gran afinidad a los receptores MC3 y MC4. El ayuno reduce las concentraciones de ARNm de POMC en el núcleo ARC, lo que puede ser consecuencia de una menor señal de la leptina ya que en las neuronas POMC del núcleo ARC se expresan receptores de leptina . Asimismo, la capacidad de la leptina, administrada centralmente para disminuir la ingesta de alimentos y activar las neuronas del PVN es bloqueada por los antagonistas de los receptores de melanocortinas. Por tanto, el efecto de la leptina parece realizarse, al menos en parte, mediante la activación de la vía de la melanocortina hipotalámica. Además, la deficiencia genética del receptor MC4 en los ratones origina hiperfagia y obesidad .

El hecho de que la AGRP y la POMC se expresen en el núcleo arcuato, y que dicha expresión esté regulada por el ayuno y por la deficiencia de leptina, indica que el papel de los receptores de la melanocortina en el SNC es importante en la regulación del peso corporal, siendo necesario un balance adecuado entre la acción de la a-MSH y el AGRP para la regulación de la ingesta y del gasto energético. Aunque en la actualidad se considere al NPY como la molécula orexígena más potente, su efecto permanece pocas horas, mientras que el de la AGRP persiste durante más tiempo, aproximadamente una semana tras su administración intracerebroventricular.

La a-MSH es cada vez mejor conocida en el humano. Estudios en grandes series de obesos mórbidos han demostrado la existencia de hasta un 4% de mutaciones del receptor MC4, así como alteraciones en la POMC y su enzima convertidora. Por otra parte, la administración de análogos de MSH o de un fragmento MSH/ACTH4-10 han demostrado ser eficaces en la pérdida de peso.

 

Hormonas liberadoras de corticotropina (CRH) y Tirotropina (TRH). Otro neuropéptido catabólico hipotalámico regulado parcialmente por la leptina y la insulina es la hormona liberadora de corticotropina (CRH), sintetizada en las neuronas del NPV. La administración central de CRH (o de urocortina, sustancia emparentada químicamente con ésta) reduce la ingestión de alimentos y el peso corporal posiblemente por la activación del sistema simpático. La expresión del gen de CRH hipotalámico aumenta tras la administración de leptina y es inhibida por los glucocorticoides. La sobreproducción de CRH está implicada en la anorexia asociada a insuficiencia adrenal y el descenso en la intensidad de la señal de CRH puede contribuir a la acción de los glucocorticoides de provocar aumento de peso y obesidad. De todos modos, su papel preciso en la regulación del apetito  es poco importante o todavía mal conocido, pues se ha objetivado que mutaciones del CRH o de su receptor no afectan al peso corporal.

La hormona liberadora de tirotropina (TRH)  es otro péptido que cuando se inyecta intraventricularmente produce un efecto  inhibidor de la ingesta de sólidos y líquidos. Por otro lado, estudios en ratas con su metabolito His-Pro han dado lugar a una disminución de la ingesta y pérdida de peso.

 

El Péptido Regulador de la Transcripción de Anfetamina y Cocaína (CART) . El CART se expresa en el núcleo arcuato, en las mismas neuronas que la POMC, y tiene un marcado efecto anorexígeno cuando se inyecta en el sistema ventricular del cerebro. En el ratón ob/ob se encuentra en esacasa cantidad pero tras la administración de leptina se normaliza, lo que demuestra la importancia de ésta en su regulación. El CART actúa sobre el núcleo paraventricualr regulando funciones autonómicas y neuroendocrinas relacionadas  con la alimentación pero no modifica el gasto de energía por lo que su acción parece ser exclusivamente inhibidora del apetito. Sin embargo, esta pudiera ser más compleja ya que recientemente se ha descrito un efecto orexígeno paradójico cuando el CART se inyecta intrahipotalámicamente.

 

Péptidos afines a Glucagón (GLP).  Esta familia de neuropéptidos que se procesan tanto en el intestino como en el hioptálamo, está formada por el GLP1, GLP2 y la oxintomodulina.  Su administración intraventricular da como resultado un efecto anorexígeno que se bloquea si se administra un antagonista del receptor. En humanos se ha comprobado que la administración de agonistas del receptor se acompaña de sensación de saciedad e induce disminución de la ingesta. Independientemente, el GLP1 tiene importantes efectos en la reducción de la glucemia.

 

Otras sustancias anorexígenas. Comprende los péptidos intestinales que se expresan en respuesta a diferentes estímulos como los cambios de presión de las paredes del tubo digestivo o la propia composición de los alimentos (CCK, la bombesina, el péptido inhibidor gástrico, el glucagón, la neuromedina B o la somatostatina), alguno de ellos con representación en el cerebro, la neurotensina, el péptido liberador de prolactina y varias interleucinas.

 

La neurotensina actúa sinérgicamente con la dopamina inhibiendo la ingesta. Su concentración es significativa en el núcleo arcuato, paraventricular y dorsomedial, y aunque se ha demostrado que su RNAm está muy disminuido en los modelos experimentales de ratones ob/ob y fa/fa no existen pruebas evidentes de que ejerza un papel fisiológico relevante en la regulación de los patrones diarios de alimentación.

 

El péptido liberador de prolactina (PrRP) es uno de los más novedoso péptidos anorexígenos que se han descrito. En ratas reduce claramente el peso y la ingesta,  las neuronas que lo producen se localizan en los mismo núcleos cerebrales implicados en la regulación del apetito, el 90% de las neuronas que lo expresan contienen receptores de leptina  y la expresión de su mRNA, reducido en animales en ayuno y obesos, es regulado por la leptina.  Sin embargo, el polimorfismo del gen GPR10 que codifica su receptor no se asocia con la producción de obesidad.

 

La interleucina 1 beta100 , la interleucina 6 y el a-TNF forman parte de una amplia lista de péptidos que originan balance energético negativo, habiendo sido implicadas en los estados de anorexia y pérdida de peso que acompañan a las infecciones graves, neoplasias o procesos inflamatorios. Recientemente se ha comprobado que la pérdida de acción del receptor de la interleuquina 6 se acompaña de un cuadro de disminución del gasto energético, obesidad de comienzo tardío, resistencia a leptina e intolerancia a la glucosa.

 

Papel de los neurotransmisores en la ingestión de alimentos.

Aunque los efectos de la noradrenalina (NORA) sobre la ingesta de alimentos parece ser paradójico6, el aumento de noradrenalina (NA) en el PVN u otras áreas hipotalámicas en ratones deficientes en leptina (ob/ob) puede contribuir a la hiperfagia existente, lo que sugiere una acción anabólica de la noradrenalina sobre el sistema nervioso central109 . Los efectos de la dopamina sobre la alimentación, por el contrario, son variables dependiendo de la región cerebral estudiada4 y no se ha demostrado un papel muy claro de ésta en el control de la ingestión de alimentos, aunque se ha descrito una disminución del tono dopaminérgico en humanos que parece correlacionado con el grado de obesidad110, la depleción de dopamina origina un déficit profundo de la ingesta

El sistema de la serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT])  es utilizado por varios fármacos para el tratamiento de la obesidad que actúan centralmente, como la dexfenfluramina y la sibutramina, debido a que este sistema ha sido implicado en la percepción de la saciedad.  Estos fármacos aumentan la señal del receptor de serotonina 5-HTc2 y, por tanto, suprimen la ingesta de alimentos, mientras que los antagonistas tienen el efecto opuesto111. Hallazgos recientes sugieren la posibilidad de que al menos alguno de los efectos de la leptina para reducir el peso sea mediado a través del aumento en la intensidad de la señal de serotonina112, del mismo modo que este sistema aminérgico parece inhibir el sistema del NPY2. De una otra forma, el papel del sistema serotoninérgico en la transducción de saciedad parece contener además un componente periférico, pues la serotonina intestinal secretada durante la sigestión afecta no solo a la motilidad intestinal sino que parece que se une a los receptores de serotonina del núcleo del tracto solitario para promover la saciedad113

 

B4. Vías de señalización hipotalámicas e integración central.

Parece claramente demostrado que una serie de circuitos o vías neuronales redundantes e interconectadas operan localmente en el hipotálamo para regular el medioambiente de la ingesta con la información procedente de los depósitos de enrgía corporal15. Este circuito está formado anatómicamente por el núcleo arcuato (NAC), los núcleos ventromedial (NVM) y lateral (NL) del hipotálamo, el núcleo dorsomedial (NDM), el núcleo paraventricular (NPV) y el área perifornical (APF), y el núcleo supraquiasmático que integra la regulación por fotoperiodos circadianos. EL NAC y el NL se consideran las áreas de síntesis de señales orexígenas y anorexígenas, el NPV el área donde estos mensajeros actúan y el NVM y el NDM las áreas de regulación de la síntesis, liberación y acción y dichas sustancias2.

El NAC es posiblemente la zona más representativa de integración del balance energético debido a que contiene una alta densidad de neuronas que producen péptidos orexígenos (NPY y AGRP) y anorexígenos (POMC y CART) que se transmiten al resto de las áreas hipotalámicas, especialmente al NMV y NL, DMN, APF, NPV y área preóptica, lugares donde se localizan las segundas neuronas, y una alta concentración de receptores de leptina. Debido a la ausencia de barrera hematoencefálica a este nivel, el NAC se encuentra estratégicamente situado para establecer comunicaciones directas con las señales periféricas y los péptidos y señales transportadas por el fluido cerebroespinal2.

El núcleo ventromedial hipotalámico (NVM) fue definido como el centro de la saciedad,  pues su estimulación suprimía la ingesta de alimentos y las lesiones bilaterales  inducían hiperfagia y obesidad. De hecho, recientemente se ha demostrado que la lesión de este núcleo produce una disrupción diferenciada en cada una de las vías orexigénicas, aunque no existe evidencia de la producción a su nivel de moléculas orexigénicas o anorexigénicas. A pesar de que no se han descrito vías eferentes desde el NAC, el NVM recibe proyecciones para NPY, beta-endorfina y CART. Asimismo, se han descrito eferentes procedentes del NDM y de la subdivisión parvocelular del NPV, que mantiene la teoria sobre la posibilidad de que la disrupción en la señalización en el NVM puede perturbar el flujo de información del eje NDM-NPV para la liberación de señales orexígenas con la consecuente producción de una ingesta disregulada2.

Las lesiones del núcleo lateral del hipotálamo (NL) produce con carácter temporal afagia, adipsia y pérdida de peso lo que permitió sugerir en 1951 a Anand y a Brobeck que este núcleo era un centro del hambre para la elaboración de una “necesidad de comer” que se encontraba normalmente reprimida por el NVM. De hecho, la estimulación eléctrica diaria de este centro produce una ingesta vigorosa que condiciona aumento de peso. La demostración de que el NL contiene y produce MCH, orexinas y glutamato apoya la evidencia sobre su participación en la compleja red reguladora del apetito. Asimismo, contiene receptores de leptina, aunque en una concentración menor que el núcleo arcuato2.

Las lesiones del núcleo dorsomedial (NDM) producen una disrupción de la ingesta menor que las del NVM. Parece que a su nivel reside el área de interacción entre NPY y leptina, pudiendo representar un componente del circuito involucrado el la atenuación o inhibición de la ingesta inducida por la leptina114. Puesto que existen eferentes muy prominentes desde el NAC que contienen NPY es muy probable que el NPY liberado en el NDM participe en el mecanismo de estimulación del apetito, y aunque sus concentraciones, al contrario de lo que ocurre en el NAC y NPV, no se elevan durante los periodos de ayuno las pocas neuronas que lo expresan en el NDM  incrementan claramente la expresión de su ARNm en asociación con la hiperfagia inducida por la disrupción de las señales en el NVM2.

El NPV ha sido el segundo núcleo de interés depués del NL del hipotálamo ventromedial que ha despertado un gran interés en la regulación del apetito. La microinyección de virtualmente todas las moléculas orexígenas estimulan la comida. Asimismo, la microinyección de sustancias anorexígenas y leptina, sustancia para la que tambien contiene receptores,  atenuan el hambre inducido por el ayuno. El NPV es el único núcleo hipotalámico en el cual la liberación de NPY aumenta tanto “in vivo” como “in vitro“ en respuesta al ayuno o antes de la iniciación de la comida, revelándose como el núcleo crucial para la liberación de señales orexigénicas y, probablemente, uno de los sitios de interacción de neurotransmisores y neuromoduladores que inhiben la ingesta a través de la disminución de  liberación del NPY. Aunque el área perifornical parece ser muy efectiva en la estimulación de la ingesta tras la microinyección de sustancias  orexígenas, su papel en el circuito orexígeno de regulación de la ingesta es muy escaso2.

Por último, existe un nucleo localizado en el tronco del encéfalo, el núcleo del tracto solitario (NTS), que integra toda la información aferente mecánica procedente de las visceras gastrointestinales, la metabólica procedente del hígado, todas ellas mediadas por el vago, las señales del sentido del gusto procedentes de la cavidad oral y las señales humorales periféricas como la de la CCK, enterostatina, neurotensina o GLP-1 (que justifican el hecho de la finalización de la comida por estas señales de saciedad que actúan incluso despues de la sección de las conexiones nueronales entre el cerebro y tronco encefálico), con las señales eferentes de información descendente de las áreas cerebrales involucradas en la homeostasis de energía4. Las neuronas del NTS tienen interconexiones recíprocas con áreas del cerebro como el NPV y expresan receptores MC4, de leptina (que potencia a este nivel el efecto de la CCK) y de POMC (es la única área cerebral aparte del núcleo arcuato que expresa genes POMC), por lo que se admite que es el principal centro integrador de las señales de saciedad115  que puede procesar información independientemente del resto de los centros hipotalámicos.

De este modo, puede resumirse (Fig.1) que la regulación neuroendocrina del balance energético dispone de tres sistemas que de una u otra forma se integran a nivel cerebral: un sistema aferente de información  formado por la grelina, insulina, leptina y las señales aferentes de saciedad de acción corta procedentes del aparato digestivo y sus órganos; una central de procesamiento donde la información recibida es reordenada para estimular la producción de factores anorexígenos (POMC/a-MSH  y CART) u orexígenos (NPY y AGRP) que compiten para la ocupación de los receptores de melanocortina tipo 4 en el núcleo paraventricular y en el hipotálamo lateral, y de este modo efectuar la coordinación  de la respuesta eferente encaminada al consumo de energía o su almacenamiento a través del tercer elemento, el sistema eferente compuesto por el simpático y parasimpático que modulan el consumo de energía en reposo, el efecto térmico de los alimentos y el gasto voluntario de energía6, es decir la termogénesis adaptativa116

 

C.- CAMBIOS INDUCIDOS POR LA CIRUGÍA BARIÁTRICA.

La literatura existente sobre las modificaciones que la cirugía de la obesidad induce en los neuropéptidos y hormonas implicadas en la regulación del apetito es muy escasa. El bypass yeyunoileal origina una disminución de la secreción de motilina, PP y factor inhibidor gástrico (GIP), aumentando los de enteroglucagón que pueden estar implicados en el aumento del crecimiento intestinal, absorción y disminución de la motilidad, aunque 20 años después de su realización la concentración de GIP y GLP1 se mantienen elevados, estando implcados en el mantenimiento de una homeostasis normal de la glucosa117. Recientemente se ha comunicado que esta intervención induce un aumento de la densidad celular que produce CCK y somatostatina en el duodeno118.

La colocación de una banda gástrica ajustable parece que produce un aumento inmediato (24 horas de su colocación) de las concentraciones plasmáticas de leptina, que, según los autores, sería la responsable de la inducción de la saciedad  precoz que produce la intervención119.  Asimismo, y especialmente en pacientes con reflujo, aumenta la concentración de neurotensina y normaliza las concentraciones elevadas de motilina, modificaciones más relacionadas con la disminución de una ingesta hipercalórica que con la mejoría en el reflujo preoperatorio120. Por otra parte, las concentraciones de grelina, que parecen dependientes del grado de desfuncionalización del funduas gástrico121, no parece que se modifiquen respecto a los valores basales, mostrando una tendencia al aumento a los 12 meses de la intervención122.

El bypass gástrico reduce las concentraciones basales de grelina123,124  provocando la ausencia de su ritmo diurno125 y de leptina126, esta última asociada  un fenómeno de “up-regulation” en la producción de TNF-a no dependiente del estado de resistencia insulínica127. Sin embargo, los efectos sobre la pérdida de peso no pueden ser simplemente explicados por las modificaciones de la grelina, pues la intervención origina una serie de modificaciones hormonales mas complejas (disminución de insulina, IGF-1 y leptina, y aumento de corticotropina) que se producen muy precozmente128 y, respecto a la grelina, más dependiente de la disfunción fúndica originada por la intervención que por la pérdida de peso129. Por el contrario, Vilarrasa et al han comunicado que el bypass gástrico aumenta a los 6 meses las concentraciones de grelina, junto con el aumento de adiponectina130.

En la derivación biliopancreática se ha descrito el descenso de motilina y GIP, un aumento de neurotensina, enteroglucagón131 y GLP-1132 y  una marcada reducción precoz (5 días) de las concentraciones de leptina, que se mantiene a los dos y doce meses, que parece más relacionada con la pérdida de peso que con la intervención133. Los resultados comunicados sobre la grelina son contradictorios, pues mientras Fernández Santiago et al indican la  no modificación de las concentraciones de grelina con bypass biliopancreático clásico tipo Scopinaro134, Rubio et al. observan con el bypass biliopancreático de Larrad una disminución semejante a la obtenido con bypass gástrico124 y Adami et al. indican un claro aumento a los 12 meses, momento en el que se ha alcanzado un volumen de ingesta semejante a la peoperatoria135.

Por todo lo expuesto, parece claro que el mecanismo que regula la ingesta de alimentos es sumamente complejo, tanto como las modificaciones, muchas veces contradictorias, que induce la cirugía bariátrica. Se hace, por tanto, indispensable conocer el efecto que las distintas actuaciones terapéuticas, incluidas las técnicas quirúrgicas, ejercen sobre estos mecanismos, única forma de poder aplicarlas con una mayor base fisiopatológica o diseñar otras más racionales que puedan, teóricamente, modificar lo que parece que puede ser el nexo común básico de la obesidad, la alteración del mecanismo tónicamente mantenido que inhibe la ingesta descontrolada y la percepción del volumen ingerido o energía almacenada. Es posible, que en un futuro cada vez más cercano en el estudio del paciente obeso, especialmente el mórbido,  deba incluirse la caracterización genética y la determinación de los péptidos más relevantes que controlan la ingesta, con el fin de seleccionar lo más correctamente posible lo que, sin duda, será una terapéutica individualizada.

 

La grelina es un péptido descubierto en 1999 por tener un efecto estimulante sobre la hormona del crecimiento. Conocida como la “hormona del apetito”, se segrega en el estómago y, en menor cantidad, en la primera porción del duodeno, desde donde se libera a la sangre. Su concentración varía aumentando sus niveles con el apetito y disminuyendo con la saciedad.

Los estudios desarrollados en ratas demuestran que por un lado estimula la motilidad y la secreción del estómago, mecanismo reflejo tras ver comida; por otro, su administración exógena activa el apetito y la necesidad de comer. También se ha estudiado el efecto biofeedback de la grelina cuando el cerebro detecta que sus niveles están muy elevados en sangre.

La hipótesis actualmente aceptada es que es un importante activador de los mecanismos fisiológicos de la ingesta, elevando sus niveles antes de las comidas y disminuyéndolos después de la misma.

Los picos entre comidas deben ser lo suficientemente elevados para estimular el apetito. La determinación de los niveles sanguíneos de esta hormona en el humano, demuestran que son rápidamente suprimidos tras la deglución.

También se ha demostrado la elevación de sus niveles en estudios experimentales tanto en ratas como en humanos cuando se inicia una comida, aunque no se tenga apetito. La duración de los niveles bajos es directamente proporcional a la cantidad y el tipo de comida ingerida: los carbohidratos y las proteínas consiguen la supresión más eficaz de la grelina que los lípidos, explicando porqué una dieta rica en grasas y lípidos favorece el sobrepeso.

¿Por qué regula el peso corporal?
 

La grelina actúa como barómetro de los depósitos corporales de energía y de la cantidad de tejido adiposo o grasa. Sus niveles se modifican elevándose si existe anorexia, cardiopatía y, en general, en cualquier proceso crónico con el fin de crear la sensación de apetito.

Así mismo, disminuye si existe sobrepeso. Tiene, por tanto, un papel adaptativo de las modificaciones metabólicas.

Aunque no atraviesa la barrera encefálica existen mediadores que informan al cerebro de la situación metabólica. La mayor evidencia de que la grelina influye en el control del peso corporal es que cuando se bloquea esta sustancia se produce una reducción del peso.

La industria farmacéutica está realizando numerosos estudios para diseñar medicamentos que contengan como principio activo la grelina y puedan ser aplicados en personas obesas y con anorexia. Su conocimiento podría modificar los actuales tratamientos de la obesidad mórbida, e incluso sustituir a la cirugía, pues actualmente se está valorando la posibilidad de que el mecanismo para la reducción de peso tras la cirugía baríátrica sea la disminución de la superficie gástrica y, por tanto, de la superficie capaz de producir grelina.

 

Ha sido a partir de 1994 cuando han surgido fundamentos para reorientar el pensamiento acerca de la obesidad. El descubrimiento de leptina (del griego leptos=delgado), una hormona producida por el tejido adiposo que actúa a nivel del hipotálamo como anorexigénico o depresor del apetito, dio inicio a una nueva era, en la cual en el estímulo y en la supresión del apetito juegan papel sustancias bajo control genético.

 

La deficiencia de leptina determina obesidad, hiperfagia, infertilidad y alteraciones de la inmunidad mediada por células T en ratones y en humanos y la administración de leptina hace regresar el fenotipo en ambas especies. Una segunda hormona es propiomelanocortina, regulada por leptina. Una región del gen de propiomelanocortina codifica la hormona estimulante de melanocito a la cual es escindida por prohormonas convertasas. La pérdida de la función de propiomelanocortina, como resultado de mutaciones del gen que la codifican, resulta en obesidad en ratones y en humanos.

 

La hormona estimulante de melanocito α(αMSH) sobre el receptor 4 de melanocortina(MC4R) conduce a disminución de ingesta de alimentos y las mutaciones resultan en aumento del consumo de alimentos, obesidad e hiperinsulinemia.

 

El esquema de las cuatro hormonas mencionadas hasta ahora nos sirven de andamio para describirl uego los hallazgos recientes de mutaciones deMC4R que ocurren alrededor de 5% a 6% de los casos de obesidad severa de tipo hiperfagia incontrolable. Sin embargo, hay que agregar otros elementos que participan en la obesidad y que son parte del esquema metabólico y neuroendocrino que comienza a surgir como explicación orgánica y genética de la obesidad y más allá de los fenómenos ambientales y de conducta del obeso.

 

La proteína relacionada con agouti (AGRP del inglés agouti related protein), es un péptido hipotalámico que estimula la ingesta en la rata a través de antagonismo de la interacción de la hormona estimulante de melanocito α (αMSH delinglés α melanocyte stimulating hormone) sobreMC4R.

En el fenómeno del apetito y por ende de la obesidad, actúan así mismo hormonas gastrointestinales. Entre ellas están un péptido, ghrelin, producido por estómago, intestino y posiblemente hipotálamo que ha sido descrito como agente orexigénico (inductor del apetito).

La inyección intracerebral de ghrelina estimula el apetito y aumenta el peso corporal en ratas a través de la estimulación de NPY ( del inglés neuropeptide Y o neuropéptido Y) y de neuronas relacionadas con agouti.Una hormona intestinal péptido YY (PYY) es un agonista del NPY y de manera indirecta disminuye la ingesta de alimentos. Colecistocinina, liberada en respuesta al consumo de grasa en la dieta aumentala absorción de nutrientes. Muchas otras moléculas juegan un papel en el apetito, la saciedad y por lo tanto de una u otra manera en la obesidad. El tiempo irá dilucidando su actividad. De aquellas que ya tienen un lugar en el esquema hacen parte las hormonas tiroideas.

 

Hallazgos genéticos recientes En la edición del 20 de marzo del New EnglandJournal of Medicine aparecen dos estudios, uno inglésy otro suizo-alemán. Estas investigaciones sugieren que mutaciones en MC4R son contribuyentes decisivos en la desarrollo de obesidad mórbida inducida por hiperfagia.

El grupo inglés evaluó una cohorte de 500pacientes con obesidad infantil severa y encontró que 5,8% tenían mutaciones importantes en el genMC4R lo cual hace de ésta anormalidad el locus más frecuente de obesidad monogénica en humanos. Los investigadores suizo-alemanes examinaron469 adultos con obesidad severa e identificaron mutaciones o polimorfismos en 5,1%.

El conjunto de los hallazgos apunta hacia mecanismos moleculares en la génesis de la hiperfagia incontrolable, caracterizada por episodios de irrefrenable apetito (binge-eating) que figura como diagnóstico provisional entre los trastornos mentales.

Aunque los sujetos de los estudios mencionados tenían niveles normales de glucosa mostraban hiperinsulinemia severa.Tratamientos en perspectiva Con base en los hallazgos genéticos y neuroendocrinos, en la actualidad hay numerosas actividades en búsqueda de tratamientos.

 Entre ellos hay agonistas y antagonistas de algunas de las sustancias mencionadas. Son agonistas el factor neurotrófico ciliar o análogos tipo axokina, insulinomiméticos o sensibilizadores a insulina, análogos o sensibilizadores de leptina, agonistas del receptor de melanocortina 4 y agentes dopaminérgicos, Neuropeptido Y Protei na relacionada con agoutiTRHN nucleo paraventricular Area lateral del hipot lamo Hormona concentradora de melanina Gasto energetico Ingesta de alimentos Restauracion de masa de celulas grasas Receptor 4 de melanocortina Nucleo arcuato Hormona estimuladora de α-MSHMCHEst mago/intestino Leptina Masa de celulas grasas Disminucion de masa de celulas grasas Insulina Pancreas Ghrelina. Inteacción de vías hormonales y neurales que regulan la ingesta alimentaria y el tejido graso corporal.

La disminución de la masa de células grasas, manifestada como disminución de niveles de insulina y leptina, es detectada por neuronasdel núcleo arcuato produciendo supresión de señales anorexigénicas (α-MSH) y estimulo de señales orexigénicas (AGRP, NPY) parafinalmente lograr la restauración de la masa de células grasas.
 
noradrenérgicos y serotoninérgicos. De losmedicamentos conocidos se ensayan comotratamiento de obesidad bupropión, topiramato ymetformina.Entre los antagonistas están los que se oponen areceptores de endocanabinoides, inhibidores desíntesis de ácidos grasos, antagonistas de ghrelina,antagonistas del receptor de la hormonaconcentradora de melanina, antagonistas delreceptor del neuropéptido Y e inhibidores de latirosina fosfatasa 1-B.Bajar de peso de manera intencionalreduce la mortalidadComo corolario final de ésta revisión somera delos avances recientes en el campo de la obesidad, esimportante mencionar un artículo prospectivo decohortes iniciado en 1989 y que cubrió cerca de 650personas con sobrepeso u obesas.Los autores encontraron que en quienes habíahabido intención de rebajar de peso (disminuciónintencional) hubo una reducción de 24% en lamortalidad al cabo de 9 años de seguimiento y encomparación con quienes no perdieron peso.No hay duda que la obesidad es una enfermedadseria, que la sociedad debe preocuparse por laprevención y por los factores del estilo de vida queson modificables. Sin embargo, hoy podemos decirque hay factores determinantes que escapan a lavoluntad del individuo y que sólo modificacionesprobablemente de índole farmacogenética van a serla solución.Referencias:Journal of Clinical Investigation111: 565-570 (marzo), 2003New England Journal of Medicine348: 1085-1095; 1096-1193; 1160-1163 (marzo20), 2003Annals of Internal Medicine138: 383-389 (marzo 4), 2003Science280: 1374-1377 (mayo 29), 2003Nature404: 644-651 (abril 6), 2003American Journal of Psychiatry157: 886-895 (junio), 2000

 

Conocemos bien que la hormona melanocito estimulante, es un péptido derivado de la propiomelanocortina y bien reconocida por su rol en la pigmentación de la piel a traves de la actividad del receptor melanocortina 1 (MC1R), que disminuye la ingesta de alimento e incrementa el gasto de energía a traves de la interaccion con el hipotálamo con otro receptor de melanocortina, el MC4R.

 

En la rata, la anulación del gen del receptor MC4R, produce obesidad, hiperfagia e hiperinsulinismo y reduce el gasto de energía.

 

La anulación del gen MC3R, que es el gen que codifica el receptor de melanocortina que se expresa en forma elevada en el hipotálamo y el sistema límbico, produce un incremento de la obesidad debido a disminución del gasto energético, pero no causa hiperfagia.

 

El núcleo paraventricular y el arcuato, contienen neuronas capaces de estimular o inhibir la ingesta de alimentos. Y1R y Y2r, denotan los subtipos Y1 y Y2 de neuropéptido Y, receptor NPY, receptor de melanocortina MC4R, péptido PYY YY3-36, receptor secretagogo de la Hormona del crecimiento, proteina relacionada con AgRP, propiomelanocortina POMC, melanocitoestimulante, receptor de leptina LEPR y el receptor INSR de insulina.

 

Aunque la suceptibilidad a la obesidad común es aparentemente poligenica, mutaciones en el MC4R han sido encontradas en aprox. 1 al 7% de los humanos cuyos cuerpos tienen una IMC de 40 o superior y se han vuelto severamente obesos antes de la edad de 10 años.

 

La señal de la melanocortina, antagonista de anorexígenos (supresores del apetito) es causada por péptidos orexígenos tales como la proteina y neuropéptido Y agouti, el cual es coexpresado en un subgrupo diferente de neuronas dentro del hipotálamo.

Las proteinas relacionadas agouti antagonizan la interacción entre melanocito estimulante y MC4R y el neuropéptido Y disminuye la expresion del codigo genetico propiomelanocortina POMC. Varios polimorfismos en el gen agouti AGRP han sido asociados con la protección contra la obesidad o con anorexia nerviosa.

 

El neuropéptido Y tambien disminuye la sintesis de la hormona liberadora de tireotrofina e incrementa la sintesis de melanina, otro péptido orexígeno.

Las conentraciones circulantes de leptina e insulina influencian estos mecanismos centrales que controlan la ingesta y el expendio de energía.

 

Las concentraciones de leptina en sangre estan altamente relacionadas con la masa grasa total. Las personas obesas tienen una alta concentracion de leptina.

 

La grasa corporal en exceso resulta en un incremento de la produccion de leptina y puede actualmente ser una correccion para empeoramiento primario o secundario de la señal de transduccion inducida por leptina en el hipotalamo.

 

La disminucion de la grasa corporal que ocurre con la dieta, induce a una perdida de peso que causa disminucion de las conentraciones de leptina que responden a ayudar a conservar la grasa corporal.

 

Ultimamente, la masa grasa refleja el balance a largo plazo entre el gasto energetico y la ingesta.

 

Como, decidimos cuando y cuanto comer? señales a largo plazo asociadas con la grasa corporal acumulada son provistas por la leptina y la insulina. Estas moleculas modulan las señales a corto plazo que determinan la iniciacion y termino de las comidas.

Las señales que proveen informacion a corto plazo acerca del hambre y saciedad incluyen hormonas del intestino tales como la colecistoquinina, grelina, peptido YY3-36 (PYY) y señales desde neuronas aferentes vagales dentro del tracto gastrointestinal que responden a deformacion mecánica, macronutrientes, pH, tonicidad y hormonas.

 

Las señales neurales y hormonales estan integradas en regiones del hipotalamo y tallo cerebral.

 

Batterham  y colaboradores reportan un estudio de PYY, un peptido secretado posprandialmente en proporcion a las calorias ingeridas por celulas endocrinas L ubicadas en el intestino delgado y colon.

Ellos hallaron que una infusion de PYY, comparada con una salina de testigo, reduce el apetito y la ingesta en un 30% de todo lo que la persona busca comer por dos horas despues de la infusión.

En obesos, la PYY endogena postprandial, está disminuida como coMparacion con los sujetos normales, aun cuando los obesos consumian gran cantidad de calorias. La infusion de PYY redujo el hambre en ambos grupos, obesos y grupo de control y no tuvo efecto en la palatabilidad de las comidas o sus sentimientos de nausea.

La liberacion inicia lde pyy OCURRE BREVEMENTE ANTEs DE LA INGESTA, presumiblemente a traves de mecanismos neurales, antes que los nutrientes ingeridos arriben a la porcion distal del intestino delgado y colon.

La subsecuente liberacion de PYY es estimulada por nutrientes, particularmente carbohidratos y lipidos, dentro del lumen de la porcion distal del intestino delgado y el colon.

La PYY disminuye la ingesta de alimentos a traves de la inhibicion de la motilidad del intestino (actuando como una freno ileal causando sensacion de saciedad) y por via de neuronas aferentes vagales que ascienden desde el tracto gastrointestinal hacia el cerebro y con interacciones con receptores humorales en el hipotalamo.

En animales, el PYY inhibe el neuropeptido  hipotalamico Y que expresa neuronas y proteinas relacionadas agouti  a traves de neuropeptidos inhibidores receptores Y2, desinhibiendo la propiomelanocortina y disminuyendo la ingesta.

El estudio muestra que la infusion de pYY disminuye las concentraciones rapidamente del peptido orexigeno grelina. La grelina es una cadena de 28 aminoacidos segregada por las celulas oxynticas en el fondo del estómago. La grelina actua como una hormona secretagoga incrementando la liberacion de hormona de crecimiento desde la hipofisis.

El rol putativo de la grelina en la homeostasis de la energia y en particular en el hambre y la iniciacion de la comida han sido identificados.

Concentraciones de grelina circulante incrmeentan precomida y disminuye postprandial. La grelina incrementa la ingesta de comida a traves de la estimul. de receptores para neuropeptidos Y en el hipotalamo y proteinas relacionadas agouti en neuronas.

Aunque la infusion de pYY reduce las concentraciones de grelina, lo hace por una accion no clara.

Si la grelina produce señales de hambre y el PYY de saciedad, pueden estas hormonas ser manipuladas terapéuticamente ?

Los estudios acerca del gen grelina, AGRP y el neuropeptido Y y el AGRP y NPY no estan asociados con un obvio efecto a nivel metabolismo de la energia o ingesta de alimentos. En contrasta, las mutacioens del POMC, el gen que codifica la leptina y el receptor de leptina y MC4R, producen profudos fenotipos obesos en ratas y en humanos.

Las vias orexigenas son criticas y la ausencia de un peptido es compensada por la accion de otros.

Estudios de hormonas intestinales despues de la perdida de peso inducida por dieta o cirugia han provisto algunos elemtnos de potenciales terapias farmacologicas.

La perdia de peso por restriccion calorica se asocia con ingremento de hambre y concentraciones circulantes de grelina. Luego del bypass gastrico, el hambre disminuye, la grelina circulante disminuye y aumenta la de PYY.

La pérdida de peso por restriccion calorica esta asociada con un incremento en el hambre y circulacion de concentraciones de grelina. Luego del by pass gastrico, el hambre disminuye y la grelina circulante decae y las de PYY aumenta.

Los cambios hormonales luego del bypass pueden jugar un rol en la supresion del hambre y el mantenimiento a largo plazo del peso corporal.

Aunque la inyeccion intraperitoneal de PYY dismionuye la ingesta de alimentos por 7 dias en ratas, los resultados de una unica dosis en humanos no pudo ser extrapolada para predecir resultados a largo plazo. El uso de PYY puede prevenir mecanismos regulatorios de sobreestimulacion de vias anorexigenas.

El desarrollo de anticuerpos o taquifilaxia a traves de subregulacion de receptores podria limitar la eficacia prolongada del PYY. Es improbable que una molecula o derivado provea un efecto magico de inducir y mantener la perdida de peso.

El exito del tratamiento farmacologico de la obesidad puede ser posible solo por estimulo de sistemas redundantes que manejen la ingesta y actuen sobre la perdida grasa.

 


http://content.nejm.org/cgi/content/full/349/10/926

 

 

 
 
 

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