El hígado graso no alcohólico es una enfermedad en crecimiento que puede progresar hacia un estadio terminal. El cuadro patológico resembla a la injuria hepatica producida por el alcohol, pero ocurre en pacientes que no abusan del mismo.

Una variedad de terminos han descripto esta enfermedad, incluido hepatitis grasa, enfermedad de Laennec, hepatitis diabetica, enfermedad hepatica simil alcoholica y esteato hepatitis no alcoholica.

El higado graso no alcoholico (HGNA) se refiere a un amplio espectro de daño hepatico que va desde la simple esteatosis, pasando por la esteato hepatitis, fibrosis avanzada y finalmente cirrosis.

La esteatohepatitis no alcoholica, representa solo una etapa dentro del espectro del higado no alcoholico. Las implicancias clinicas de la HGNA se derivan principalmente de la ocurrencia en la poblacion general y su potencial progreso hacia cirrosis y fallo hepático. La HGNA deberia ser diferenciada de la esteatosis con o sin hepatitis, a causa de que estas condiciones tienen distinta patogenia y evolución.

RASGOS EPÌDEMIOLÓGICOS

FACTORES DE RIESGO

La obesidad, la diabetes tipo 2,y la hiperlipidemia son condiciones que coexisten frecuentemente asociadas a HGNA. La prevalencia de HGNA reportada en pacientes obesos varia entre un 20%, la prevalencia en diabeticos tipo 2 varia entre 10 y 75% y la prevalencia entre los que padecen hiperlipidemia varia entre 20 y 92%.

Algunos niños con HGNA tenían diabetes mellitus tipo 1. La prevalencia de HGNA se incrementa por un coeficiente de 4.6 en las personas obesas, cuyo Indice de Masa Corporal (IMC) es de al menos 30 puntos.

Si observamos un IMC elevado, asociado a diabetes tipo 2, aumenta significativamente el riesgo y la severidad de la HGNA.

La obesidad troncal o central (abdominal con indice de cintura e índice cintura cadera elevados) es un importante factor de riesgo para la HGNA aun en pacientes con IMC dentro de lo normal.

A cerca de la mitad de los pacientes con hiperlipidemia, se les halló HGNA mediante el examen con ultrasonido.

La hipertrigliceridemia, mucho más que la hipercolesterolemia, puede incrementar el riesgo de HGNA. Una historia familiar de esteatohepatitis o cirrosis criptogenética ha sido tambien implicada como factor de riesgo para HGNA. La HGNA puede afectar a personas de cualquier edad y ha sido descripta en muchas razas. En muchas series, el tipico paciente con HGNA, es de mediana edad, sexo femenino, sin embargo otros autores han encontrado mayor prevalencia de HGNA en hombres más que en mujeres.

Prevalencia

HGNA afecta entre el 10 y 24% de la población general en varios paises. La prevalencia incrementa de 57.5% a 74 % en personas obesas. HGNA afecta al 2.6 % de niños y del 22.5 al 52.8 % de niños obesos.

Es comun hallar HGNA  en pacientes con anormalidades en el hepatograma en donantes de sangre que se hacen chequeos previos. Es la causa habitual de una elevación asintomática de la aminotransferasa en cerca del 90% de los casos una vez que otras causas de patología hepática fueron descartadas. HGNA es la causa de las anomalias del hepatograma entre adultos en los Estados Unidos.

La prevalencia de HGNA  en Estados Unidos es desconocida, aunque una buena estimación puede hacerse desde que se conoce la prevalencia de obesidad y diabetes tipo 2 en la poblacion general.

La obesidad afecta 22.5% de las personas de 20 años de edad o mayores.

La esteatosis se encuentra en 2/3 de la población obesa, teniendo en cuenta el estatus diabetico tipo 2 y en más del 90% de las personas con obesidad mórbida (IMC > 40).

La asociación de diabetes y obesidad potencia el riesgo, entre los obesos severos con diabetes, al 100% se les halló al menos una esteatosis mediana, al 50% una esteatohepatitis y al 19% una cirrosis.

La prevalencia de HGNA  en USA, parece ser substancialmente mayor que la prevalencia de hepatitis C.

Manifestaciones Clinicas

Muchos pacientes con HGNA  no tienen síntomas o signos de enfermedad hepatica al momento del diagnóstico, aunque muchos reportan fatiga o estado enfermizo y una sensación de plenitud o disconfort en el hipocondrio derecho.

La hepatomegalia es el hallazgo fisico en muchos de ellos. La acantosis nigricans puede ser hallada en muchos niños con HGNA. El encuentro de enfermedad hepatica crónica y numero de plaquetas disminuido sugiere avance de la enfermedad con cirrosis. Una alta proporción de pacientes con cirrosis criptogenetica comparten muchos de los hallazgos demograficos de pacientes con HGNA, sugiriendo que esta enfermedad es una HGNA no reconocida oportunamente.

Anomlías de laboratorio

Niveles medianamente elevados de aminotrasferasa, alanina aminotransferasa o ambos son el más comun y a menudo el único hallazgo de laboratorio en pacientes con HGNA.

La relacion de aspartato aminotransferasa / alanina aminotransferasa es usualmente menos que uno, pero ésta relacion se incrementa a medida que la fibrosis avanza conduciendo  a una pérdida de la exactitud diagnóstica en pacientes con cirrosis no alcoholica por higado graso. La fosfatasa alcalina, la gamaglutamiltranspeptidasa o ambos estan por encima del rango normal. Otras anomalias como la hipoalbuminemia, tiempode protrombina prolongado, hiperbilirrubinemia pueden hallarse en pacientes con etapa cirrotica de la HGNA.

Un elevado nivel de ferritina ha sido encontrado ne la mitad de los pacientes y un incremento de la saturacion de la transferrina ha sido hallado en 6 a 11 % de los pacientes. El nivel de hierro hepático  esta usualmente en rango normal. Se ha sugerido que la heterocigoticidad para el gen de la hemocromatosis puede estar incrementado en HGNA y que el hierro hepatico se recarge y se pueda asociar con formas severas de la enfermedad. Otros datos no sugieren lo mismo.

IMAGENOLOGIA

En ultrasonografia, la infiltracion del higado produce un difuso incremento en la ecogenicidad cuando se compara con la de los riñones. Atendiendo a esto, la cirrosis tiene una apariencia similar en la ultrasonografia, la que tiene una sensibilidad del 89% y una especificidad del 93% en la deteccion de esteatosis y una sensibilidad y especificidad de 77 a 89% en detectar fibrosis.

La HGNA produce parenquima de baja densidad en la tomografia computada. La esteatosis es difusa en muchos pacientes con HGNA, pero ocasionalmente es focal. consecuentemente el ultrasonograma y la tomografia pueden ser erroneamente interpretadas como mostrando masas malignas. En tales casos, la resonancia magnetica distingue las lesiones ocupantes de espacio de la infiltracion grasa, caracterizadas por areas aisladas de infiltracion grasa. La resonancia magnetica espectroscopica permite una medicion cuantitativa de la grasa infiltrada en higado.

HALLAZGOS HISTOLÓGICOS

HGNA es histológicamente indistinguible del daño resultante del abuso de alcohol, la biopsia hepatica incluye esteatosis, inflamación mixta, balonamiento de hepatocitos y necrosis, nucleos de glicogeno, cuerpos de Mallory y fibrosis. La presencia de estas caracteristicas solas o en combinacion cuenta para el amplio espectro de HGNA. Los tractos portales estan relativamente preservados de la inflamacion aunque los niños con HGNA pueden mostrar una predominancia de inflamacion portal como ouesta al infiltrado lobulillar. Los cuerpos de Mallory estan notablemente ausentes en niños con HGNA, en los que tienen cirrosis, los rasgos de esteatosis y actividad necroinflamatoria pueden no estar presentes.-

El hallazgo de firbosis en HGNA sugiere una enfermedad más avanzada y severa. De acuerdo a las biopsias realizadas, algún grado de fibrosis ha sido hallada en cerca del 66% de pacientes al momento del diagnóstico. La fibrosis severa ha sido hallada en un 25% y la cirrosis plenamente establecida en 14% de los pacientes estudiados.

La combinación de esteatosis, infiltración por mononucleares o polimorfonucleares o ambos y hepatocitos balón, o necrosis focal es bien conocida en la esteatohepatitis no alcoholica. Muchos pacientes con éste tipo de HGNA tienen algun grado de fibrosis, estén o no presentes los cuerpos de Mallory.

La severidad de la esteatosis puede ser graduada en base a la extensión del parénquima involucrado.

Patogenia

La patogenia de la HGNA ha permanecido pobremente comprendida desde su primera descripción. No se comprende totalmente porque una simple esteatosis se desarrolla en algunos pacientes mientras una esteatohepatitis y enfermedad progresiva ocurre en otros. Diferencias en la distribución grasa del organismoo de los sistemas antioxidantes posiblemente en el contexto de una predisposición genética pueden ser las explicaciones.

Una neta retención de lípidos dentro de los hepatocitos, mayormente triglicéridos es un prerrequisito para el desarrollo de HGNA. La anomalia metabólica primaria que conduce a la acumulación lipídica no es bien comprendida, pero puede consistir en las vias de laingesta, síntesis, degradación o secreción en el metabolismo lipidico hepatico, resultante desde una resistencia a la acción de la insulina.

Mecanismos patogénico de HGNA posibles: Los ácidos grasos hepáticos son normalmente esterificados, algunos de los cuales son exportados fuera del hepatocito como VLDL. El nivel incrementado de lípidos mayormente trigliceridos dentro de hepatocitos resulta de un disbalance entre los sistemas enzimáticos que promueven la recaptación y síntesis de ácidos grasos y aquellos que promueven la oxidación y exportación de ácidos grasos.

La resistencia insulinica (como deber de inhibición de factor alfa de necrosis tumoral, RAD, PC-1, leptina y ácidos grasos) conduce a la acumulación grasa en hepatocitos por dos mecanismos: lipólisis, el cual incrementa los ácidos grasos circulantes e hiperinsulinemia. El incremento de la captación de ácidos grasos por hepatocitos conduce a la sobrecarga de oxidación beta mitocondrial. Los ácidos grasos son sustratos e inductores de las lipoxigenasas microsomales del citocromo p450 y 4A. El nivel de citocromo p450 2E1 está invariablemente incrementado en el hígado de pacientes con esteatohepatitis y puede resultar en la producción de radicales oxigeno libre capaces de inducir a la peroxidación de membrana en hepatocitos.

La extensiva peroxidación ha sido observada en ratones trasngénicos en los cuales el gen de la la citocromo p450 2E1 ha sido eliminado, sugiriendo que la enzima juega un rol principal.

El hiperinsulinismo resultante de la resistencia insulinica incrementa la sintesis de ácidso grasos en hepatocitos por incremento de la glicólisis y favorece la acumulación de triglicéridos dentro de los hepatocitos por disminución de la producción hepática de apoliproteina b-100.

La oxidación microsomal de ácidos grasos genera ácidos grasos dicarboxilicos los cuales son ulteriormente degradados por oxidacion beta de peroxisomas la cual genera acetil coenzima A acortada. Los ác. grasos de cadena muy larga son convertidos a acetil coenzima A sintetasa. La Acetil coenzima A sirve como sustrato para la oxidación peroxisomal, pero queda sin metabolizar, esto funciona como una ligasa PPAR-alfa.

El PPAR alfa, controla la inducción de genes involucrados en la oxidación microsomal, peroxisomal y mitocondrial en higado y puede promover la sintesis hepatica de proteina desacoplada. El rol de ésta proteina en la patogenesis del HGNA es incierta. Puede ayudar a inhibir la apoptosis de hepatocitos, pero podria incrementar la vulnerabilidad de hepatocitos grasos subsecuente a injuria cuando son expuestos a insultos secundarios como la endotoxina o factor alfa de necrosis tumoral.

La progresión de esteatosis a esteatohepatitis y fibrosis puede ocurrir por tres mecanismos:

1. peroxidación de lípidos

2. inducción de citokinas

3. inducción ligandas FAS

La peroxidacion lipidica puede causar muerte celular y lierar malondialdehido (MDA) y 4-hidroxinonenal (HNE), ambos, pueden causar muerte celular, proteinas cruzadas, conduciendo a la formación de cuerpos hialinos de Mallory y activar células radiadas promoviendo la síntesis de colágeno.

HNE tiene actividad quimiotáctica para neutrofilos, promocionando la inflamación tisular.

La resistencia a la insulina (RI) es el factor más reproducible en el desarrollo del HGNA. La patogenesis molecular de la RI parece ser multifactorial. Esto incluye RAD (ras asociado con diabetes) el cual interfiere con las funciones celulares escenciales (crecimiento, diferenciación, transporte vesicular y transducción de la señal).

PC-1 (una glicoproteina de membrana que tiene un rolen la RI) el cual reduce la actividad de la tirosina kinasa insulino estimulada, leptina, la cual induce a desfosforilación del sustrato del receptor insulinico, ácidos grasos, los cuales inhiben la recaptación de glucosa periferica estimulada por insulina y factor de necrosis tumoral alfa, el cual subregula la fosforilación del sustrato del receptor insulínico y reduce la expresión de la molecula transportadora de glucosa GLUT-4.

Cantidades clinicamente significantes de ácidos dicarboxílicos con potencial efecto citotoxico pueden ser formados por oxidación microsomal. Las vias del metabolismo de ácidos grasos está estrechamente relacionada con la oxidación mitocondrial beta.

La deficiencia de la oxicación de enzimas de peroxisomas beta ha sido reconocida como una causa importante de esteatosis microvesicular y esteatohepatitis.

La deficiencia de acetil coenzima A oxidasa disrompe la oxidación de ácidos grasos de muy larga cadena y ácidos carboxilicos, conduciendo a esteatosis microvesicular extensa y esteatohepatitis.

La pérdida de ésta enzima causa hiperactivación substancial del PPAR alfa (receptor activado proliferador de peroxisomas) conduciendo a la regulacion transcripcional de PPARalfa regulada por genes. el PPAR alfa ha sido impliucado en la promocion de sintesis hepatica de proteinas desacopladas, la cual se expresa en el higado de pacientes con HGNA.

El incremento de ác. grasos intrahepaticos provee una fuente de stress oxidativo el cual puede ser en gran parte responsable de la profresion de esteatosis a esteatohepatitis y a cirrosis.

En las mitocondrias está la fuente de especies oxigenasa reactivas las cuales disparan los mecanismos a esteatohepatitis y fibrosis por 3 mecanismos:  1. peroxidación de lipidos, 2. induccion de citokinas y 3. induccion de ligandas fas.

Pacientes con esteatohepatitis tienen lesiones mitocondriales ultraestructurales, incluyendo inclusiones lineares cristalinas en megamitocondrias. Esta injuria mitocondrial esta ausente en muchos pacientes con esteatosis simple y en sujetos saludables. Los pacientes con esteatohepatitis resintentizan ATP lentamente luego de un desafío de fructosa el cual causa depleción de ATP hepatico aguda. Este empeoramiento del recupero de ATP podria reflejar la injuria mitocondrial hallada en esteatohepatitis.

De este modo, aunque los sintomas de enf. hepatica raramente se desarrollan en pacientes con higado graso quienes son obesos, tienen diabetes o hipertrigliceridemia, el higado graso puede ser vulnerable para ulteriores injurias.

Esto puede conducir a la presuncion que la progresion de una simple esteatosis hacia una esteatohepatitis y fibrosis avanzada resulta  desde dos distintos eventos. Primero, la resistencia a la insulina conduce a la acumulacion de grasa dentro de los hepatocitos y segundo, especies reactivas oxigenas mitocondriales causan peroxidacion lipidica, induccion citoquinas e induccion de ligandas fas.

Diagnóstico

El diagnostico de HGNA es usualmente sospechado en personas con elevacion asintomática de niveles de aminotransferasa, hallazgos radiologicos de higado graso o hepatomegalia persistente no explicada. El diagnostico clinico y tests hepaticos tiene un pobre valor predictivo respecto del involucro histológico. Los estudios de imágenes, aunque ayudan a determinar la presencia de cantidades de infiltración grasa no pueden ser usados para aseverar la gravedad del daño hepático, su severidad puede sólo ser confirmada por biopsia.

El diagnóstico de HGNA requiere la exclusion del abuso de alcohol como causa de la enfermedad hepática. Una ingesta diaria de 20 gramos en mujeres y 30 gramos en hombres es suficiente para causar enfermedad hepatica por alcohol en pacientes (350 ml. de cerveza, 120 ml de vino y 45 ml de bebidas blancas o licores).

Otras causas tales como virus, autoinmunidad, factores metabólicos o hereditarios, drogas, toxinas deben ser despistados para eliminarlos del diagnóstico.

El rol de la biopsia hepática

La BH es el mejor método diagnóstico para confirmar el HGNA como tambien el más sensible para proveer importante información diagnóstica. Es útil además para determinar el efecto del tratamiento médico.

Algunos factores pueden ayudar a identificar pacientes con HGNA en los cuales la biopsia hepatica puede proveer más información.

Una edad de 45 años o más, la presencia de obesidad o diabetes tipo 2 y una relación de aspartato aminotransferasa/ alanin aminotransferasa de 1 o mayor son indicadores de fibrosis hepatica avanzada.

En el grupo de pacientes con sobrepeso con un IMC mayor de 25, mayores de edad, altos niveles de enzimas hepaticas y triglicéridos, son tambien indicadores de fibrosis hepatica avanzada.

En pacientes obesos severos con un IMC mayor de 35, un índice de resistencia a la insulina de 5 o más, hipertensión sistémica y enzimas hepaticas elevadas (alanin aminotransferasa especialmetne) se correlacionan fuertemente con la presencia de esteato hepatitis, donde los niveles de hipertensión, alanin aminotransferasa y presencia de peptido C sugieren presencia de fibrosis avanzada.

HISTORIA NATURAL

La HN del HGNA no está bien definida, pero parece estar determinada por la severidad del daño histológico. En cinco series, 54 de 257 pacientes con HGNA sufrieron biopsias durante un promedio de seguimiento de 3.5 a 11 años. Deestos pacientes, el 28% tuvo progresion del daño hepatico, 59% no tuvo cambios escenciales y 13% tuvo mejoria o resolución de la injuria hepatica.

La progresion de esteatosis a esteatohepatitis y fibrosis más avanzada o cirrosis ha sido reconocida en muchos casos.

Algunos de las pocas muertes ocurridas entre los 257 pacientes fueron relacionadas con cancer hepatico. De este modo muchos pacientes con HGNA tienen un curso relativamente benigno en tanto otros progresan a cirrosis y sus complicaciones.

Quedó demostrado que la esteatosis pura tiene mejor pronóstico que la esteatohepatitis y la fibrosis.

La historia natural de cirrosis resultante de HGNA no ha sido definida plenamente.

Sólo una minoria de pacientes requiere trasplante.

Condiciones asociadas

En pacientes con diabetes mellitus o hiperlipidemia un buen control metabólico es siempre recomendado. Pero no siempre es efectivo en revertir la HGNA. Una mejoria en los tests del hepatograma es casi universal en obesos adultos y niños, luego de la reducción de peso.

El grado de infiltración grasa usualmente decrece con la perdida de peso en muchos pacientes, aunque el grado de necroinflamación y fibrosis puede empeorar.

El ritmo de perdida de peso es importante y puede tener un rol crítico en determinar si los hallazgos histológicos mejorarán o empeorarán. En pacientes con un alto grado de infiltración grasa, la rápida perdida de peso puede promover necroinflamación, fibrosis portal e ectasia biliar. Una pérdida de peso de cerca de 500 gramos semanales en niños y de 1600 gramos semanales en adultos debe ser recomendada, pero no mayor que ese ritmo. Aun así, el ritmo más efectivo de pérdida de peso todavía no ha sido establecido.

TERAPIAS

Ninguna medicación ha probado reducir directamente o revertir el daño hepatico independientemente de la pérdida de peso. Solo un pequeño estudio piloto del último año ha sido reportado. Gemfibrozil, vitamina E y metformina han demostrado mejorar los test hepáticos.

Ursodiol, betaina, vit E y troglitazona tiazolidinediona conducen a mejorias en los tests hepaticos como tambien a mejoria en los hallazgos histològicos. Estas medicaciones deben ser evaluadas a futuro en estudios clinicos controlados cuidadosamente. La troglitazona hasido removida del mercado a causa de su potencial hepatotixicidad.

RECOMENDACIONES GENERALES

Un intento de bajar de peso con un control apropiado de glucosa sérica y niveles de lípidos es útil como primer paso. Tal vez éste  debería ser el unico tratamiento para pacientes con HGNA, con esteatosis pura sin evidencia de fibrosis o necroinflamación.

En los cirróticos debe evaluarse el incorporarlos a protocolos de trasplante. El HGNA afecta a una gran proporcion de la población. La resistencia a la insulina y el stress oxidativo tienen rol critico en la patogénesis del HGNA. La biopsia hepática es el método más sensitivo y que provee la mejor información al momento. La esteatosis simple tiene mejor pronóstico dentro del espectro de las enfermedades del higado no alcoholicas, pero puede potencialmente evolucionar a esteatohepatitis, fibrosis y aun cirrosis. Ninguna terapia médica es efectiva al momento. La reduccion de peso, llevada a cabo en forma substancial puede mejorar la enfermedad.

Basado en un artículo de Paul Angulo, M.D.