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LA LEPTINA Y RESISTENCIA A LA INSULINA

 

 

 

De un exceso de grasa la diabetes comienza y de un exceso de grasa el diabético muere”

EP Joslin, 1927

 


Se ha postulado que en la forma más común de obesidad resultante de una ingesta excesiva de alimentos se va desarrollando una resistencia adquirida a las acciones de la leptina.

Esta resistencia se presenta también con el envejecimiento, en el síndrome de Cushing, en la lipodistrofia adquirida y en las mutaciones del gen de la leptina y su receptor.

Cuando las acciones de esta hormona son inexistentes, ya sea a través de deficiencia o resistencia a la leptina, el exceso en la ingesta de alimentos induce al desarrollo de alteraciones en tejidos no adiposos dando como resultado esteatosis generalizada, lipotoxicidad y lipoapoptosis.

Ejemplos de tales desordenes en la liporregulacion darían lugar a lipotoxicidad a nivel del músculo esquelético y la célula beta de los islotes pancreáticos, y quizá a nivel del miocardio, dando lugar a resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y cardiomiopatia.

En el ser humano esta constelación de anormalidades ha sido denominada como síndrome metabólico.

Existe hoy en día una fuerte evidencia indicando que el papel fisiológico de la leptina consiste en actuar como una hormona liporreguladora que controla la homeostasis lipídica en tejidos no adiposos durante periodos de abundante ingesta de alimentos.

Cuando los adipocitos almacenan este exceso de calorías como triacilglicerol, la secreción de leptina aumenta para prevenir la acumulación de lípidos en tejidos no adiposos, que no estan adaptados para almacenar triacilgliceroles.

 Cuando la leptina se encuentra inactiva o congénitamente ausente, la grasa excesiva no utilizada se deposita en tales tejidos no adiposos causando disfunción (lipotoxicidad) o muerte celular (lipoapoptosis).

Toda esta evidencia parece indicar que el síndrome metabólico y las complicaciones de la obesidad humana podrían ser el equivalente al síndrome de lipotoxicidad descrito en modelos de roedores de experimentación.

La leptina ha sido considerada desde hace casi 10 años como la hormona circulante que informa al cerebro acerca de la abundancia de grasa corporal, permitiendo de esta manera que la ingesta de alimentos, el metabolismo y la fisiología endocrina sea acoplada al estado nutricional del organismo.

Se ha postulado que la leptina promueve la perdida de peso al suprimir el apetito y estimular el metabolismo. Los roedores mutantes cuyos adipocitos no expresan leptina o que carecen de receptores funcionales para leptina denominados ob/ob o db/db respectivamente, son hiperfágicos, obesos, diabéticos e infértiles.

 Por lo anterior, se ha aceptado de manera ya tradicional en fisiología que la leptina previene la obesidad al regular la ingesta de alimentos y el metabolismo energético a través de acciones mediadas en el hipotálamo.

 

 

 

También se ha documentado perfectamente que cuando la obesidad es causada por una nula expresión del producto proteico del gen ob, esta es corregida administrando este péptido, por lo que la leptina ha sido considerada generalmente como una hormona antiobesidad.

Sin embargo, teóricamente parecen existir buenas razones que podrían poner en duda que su función primaria es prevenir la obesidad.

En primer lugar, existe escasa evidencia indicando que las presiones a las que fue sometida la especie humana durante su evolución se encaminaban a prevenir la acumulación de tejido adiposo corporal.

En efecto, dicha evidencia parece demostrar todo lo contrario, señalando que la obesidad podría considerarse como un mecanismo de sobrevivencia, o una defensa contra periodos de escasez y hambruna.

Así mismo, una gran cantidad de estudios epidemiológicos han documentado que la obesidad ha alcanzado a nivel mundial proporciones pandémicas, siendo que tan solo en los Estados Unidos la mitad de su población presenta problemas de sobrepeso, situación que implica un exceso de grasa corporal en dichos individuos obesos y, consecuentemente, niveles elevados de leptina circulantes, hecho diametralmente opuesto y discordante a las acciones de una hormona que supuestamente deberia prevenir la obesidad.

Por lo tanto, parece ser que el papel primario del producto proteico del gen ob no es prevenir la obesidad vía el hipotálamo, sino evitar daños metabólicos en tejidos no adiposos al permitir la acumulación de grasa corporal en el adipocito durante la ingesta excesiva de calorías, a través de efectos directos sobre los receptores de leptina, ya que dichos adipocitos son las únicas células adaptadas para este propósito, confiriéndole a la leptina el vital papel de hormona antiesteatósica.

Si no fuera por esta acción antiesteatósica normal y fisiológica de la leptina, el exceso de ácidos grasos durante una ingesta desproporcionada de calorías inundaría los tejidos no adiposos, principalmente las células beta de los islotes pancreáticos, los miocardiocitos y las células de músculo esquelético, alterando sus funciones y causando lipotoxicidad y lipoapoptosis.

De la misma manera en que la insulina regula la tolerancia a una dieta en carbohidratos al dirigir la glucosa hacia sus células blanco, la leptina incrementa la tolerancia a una dieta rica en grasas, protegiendo a los tejidos no adiposos claves contra una probable lipotoxicidad al aumentar la oxidación de los ácidos grasos.

 

 

 FISIOPATOLOGÍA MOLECULAR DE LA LIPORREGULACION

En fechas recientes han surgido novedosos e impactantes conceptos que postulan a la leptina como la principal hormona liporreguladora al mantener una homeostasis lipídica intracelular normal de la misma forma que la insulina es requerida para una normal glucorregulación.

En efecto, la leptina, al unirse a su receptor OB-R en la membrana celular, induce la fosforilación de una proteína denominada STAT-3 que al activarla, penetra al núcleo y regula la actividad transcripcional de los genes bajo el control de la leptina.

Por lo tanto, la leptina disminuye la actividad de los factores de trascripción lipogénicos, principalmente PPARγ2 y, en el hepatocito, la proteína transportadora del elemento regulador de esteroles SREBP-1c.

De esta manera, induce una disminución en la expresión de las enzimas lipogénicas acetil CoA carboxilasa (ACC) y la sintetasa de ácidos grasos (FAS), incrementando la expresión de enzimas clave en la oxidación de los ácidos grasos como la acil CoA oxidasa (ACO) y la carnitin-palmitoil transferasa (CPT-1), especialmente en el adiposito.

Al mismo tiempo, la leptina incrementa la actividad de la AMP-kinasa (AMPK) cuya acción es bloquear la formación de ACC. Este es el paso clave de su efecto antiesteatósico.

Al bloquear ACC, bloquea al mismo tiempo la formación de malonil CoA. Esta enzima es el primer paso cometido para la síntesis de triglicéridos y ácidos grasos. Si la expresión de malonil CoA es inhibida, se desinhibe a su vez la expresión de la enzima CPT-1, provocando de esta manera una adecuada oxidación mitocondrial de ácidos grasos.

La leptina incrementa también la expresión intracelular del coactivador-1α de PPARγ(PGC-1α), incrementando de esta manera la actividad enzimática mitocondrial para la oxidación de ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial.

 

 

 Cuando existe resistencia a la leptina, la AMPK no ejerce su inhibición sobre ACC, con lo que se sobreexpresa la enzima malonil CoA y se incrementa la síntesis de triglicéridos y ácidos grasos, bloqueándose simultáneamente su oxidación al inhibir a la CPT-1.

Estas anormalidades moleculares secundarias a una falla en la señalización de la leptina a nivel de su receptor en individuos obesos, que integran en si la fisiopatología de la obesidad común poligénica en los seres humanos, y que se caracteriza por un exceso de ácidos grasos circulantes, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia, son los componentes claves en la patogénesis del síndrome metabólico.

La acumulación de lípidos en el interior de la célula beta pancreática, del músculo esquelético y el hepatocito son al parecer los detonantes en inducir resistencia a la insulina periférica y hepática, y en propiciar una secreción de insulina inadecuada.

Estas observaciones han fortalecido la hipótesis unificada de la lipotoxicidad, que implica que la diabesidad es causada por una acumulación de triglicéridos y ácidos grasos de cadena larga en el interior de tejidos claves (páncreas, músculo, hígado).

Esta esteatosis parece ser revertida o prevenida por una apropiada señalización de la leptina a nivel de su receptor. La activación alostérica de AMPK con un análogo de adenosina denominado AICAR, ha demostrado producir completos beneficios metabólicos que principalmente incluyen la inhibición de la producción hepática de glucosa y un aumento en la captación de glucosa muscular.

Dos compuestos clasificados como inhibidores de la sintetasa de ácidos grasos (FAS) denominados cerulenin y el compuesto sintético C75 causaron significativa perdida de peso e inhibición del
apetito al administrarlos a roedores tanto por vía sistémica como por vía intracerebroventricular. Se pudo observar que C75 en especial inhibió la señal profágica del neuropéptido Y (NPY) en el hipotálamo, actuando de manera independiente a las acciones de la leptina, al parecer por mecanismos relacionados con la malonil-coenzima A. Un aspecto sobresaliente de estos recientes conceptos en genética y biología molecular de la liporregulación ha derivado en esclarecer el exacto objetivo molecular de la ampliamente utilizada metformina. Todo parece indicar que el mecanismo de acción por el que la metformina inhibe la producción hepática de glucosa y atenúa la esteatosis hepática es precisamente activando la AMPK.

Fuente

 

RAUL A. BASTARRACHEA, M.D. Staff Scientist Department of Genetics Auxology and Metabolism Working Group San Antonio, TX 78227-5301

 

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