Regulación orgánica digestiva. A cargo del hígado y el cerebro. Cuando demoramos el momento de iniciar una comida, o voluntariamente omitimos una o más ingestas de alimento, la caída de la glucemia, por un mecanismo no dependiente de la aferencia vagal abdominal pero parcialmente relacionada con la activación de glucorreceptores periféricos vagalmente innervados,  induce una sensación de hambre progresivamente mayor y nos incita a que la siguiente ingesta tenga un volumen anormalmente mayor de lo habitual  para recuperar las reservas perdidas durante el periodo de ayuno (teoría glucostática) . En humanos se ha demostrado que los incrementos de insulina que no provocan hipoglucemia tampoco estimulan la sensación de hambre o apetito.

 Los receptores hepáticos implicados en el proceso metabólico de los lípidos ingeridos, así como sus aferencias vagales, tampoco son necesarios para el control lipostático de la ingestión de alimentos.

La insulina, que varía de acuerdo a los depósitos grasos, podría verse implicada como señal de información al sistema nervioso central y actuaría, junto con la leptina, como señal a largo plazo.

Independientemente del tipo de alimento ingerido, la disminución en la oxidación  se asocia con hambre, y su incremento con saciedad (teoría energostática), además de que el calor generado por el metabolismo de los nutrientes incrementa la temperatura que puede actuar, de acuerdo con la teoría termostática, como un supresor de la ingesta.

Aunque con una menor relevancia se han incluido, incluso, a los aminoácidos como potencialmente reguladores del apetito. 

Distensión del aparato digestivo. Péptidos y Hormonas Digestivas.  Los receptores para el estiramiento o dilatación del aparato digestivo pueden detectar el volumen de comida ingerido, y los situados a nivel orofaringeo, esofágico, gástrico e intestinal pueden aportar señales para finalizar una comida.  Las señales para la terminación de la comida alcanzan el cerebro por vía vagal, aunque solamente parecen operativas cuando el volumen ingerido es grande.

Por otra parte, la distensión duodenal, en ausencia de distensión gástrica pueden producir saciedad también a través del vago.

Los péptidos pueden actuar localmente de forma auto o paracrina, o pueden ser liberados a la circulación y actuar de forma endocrina.

Las hormonas son sustancias que permiten la comunicación entre una célula y otra, las cuales pueden encontrarse adyacentes o a una gran distancia. Algunas hormonas afectan a casi todas las células del organismo, por ejemplo la hormona del crecimiento y la tiroxina. Otras hormonas actúan sólo sobre determinados tejidos que poseen los receptores apropiados. Si la célula que produce hormonas y la célula sobre la cual actúa la hormona, llamada célula diana son “vecinas”, la  comunicación entre ellas es paracrina.

Si las células se encuentran alejadas, la hormona debe pasar a los capilares y ser transportada a través de la sangre hasta la célula diana, ésta es la comunicación endocrina propiamente dicha.

Algunas células endocrinas poseen a la vez receptores para su propia hormona, lo que las convierte en células diana al mismo tiempo, es este caso se dice que la comunicación es autocrina.

Los péptidos de la saciedad informan al cerebro a través de los nervios periféricos (fibras vagales aferentes) y de los receptores del propio cerebro. Esta información es transmitida al núcleo del tracto solitario, un área del tronco del encéfalo que integra señales aferentes que llegan desde la lengua (gusto) y del sistema gastrointestinal, desde donde pasa al hipotálamo y otras áreas del cerebro . El bloqueo de estos péptidos endógenos con antagonistas específicos aumenta la ingesta de comida. Su acción se combina con otras señales como la distensión gástrica que actúa sinérgicamente.

Entre los péptidos intestinales se destaca la colecistoquinina (CCK), la bombesina, la neurotensina, la anorectina, la calcitonina, la enterostatina, el CRH y el glucagón.