Neuropéptidos con efecto anabólico (orexígeno). Comprende un conjunto de péptidos periféricos (grelina), centrales (neuropéptido Y, proteína relacionada con agouti, galanina, opioides endógenos, hormona concentradora de melanina, orexinas) y aminoácidos (glutamato y ácido aminibutírico) cuyo efecto final es aumentar la cantidad de energía ingerida y almacenada.

Grelina.  La grelina es un importante factor orexígeno originado fuera del sistema nervioso central pero que ejerce su efecto a este nivel .  Se produce fundamentalmente en el estómago  y en menor proporción en el intestino, el riñón, el corazón, el páncreas, el testículo, el hipotálamo, la hipófisis y la placenta.  Su mecanismo de acción es  consecuencia de una interacción competitiva con la leptina en la regulación de la ingesta, junto con la estimulación de la expresión de ARNm y la síntesis de NPY y AGRP. Puede considerarse, por tanto, como un regulador positivo del NPY³⁵. Su acción principal parece realizarse en las mismas neuronas del núcleo arcuato sobre las que actúa la leptina.

La grelina parece ser un nexo de unión entre los mecanismos que regulan la ingesta a corto y largo plazo. En humanos se ha encontrado una concentración plasmática alta de grelina antes de las comidas y en situaciones de ayuno o caquexia. En la población obesa los valores de ghrelina se encuentran bajos³⁶, al igual que ocurre en personas normales tras la comida. Su administración induce hambre, y a pesar de ser una proteína sinstetizada preferentemente en el estómago, su existencia y la de sus receptores en el hipotálamo sugiere que  a ese nivel está implicado un efecto de regulación de la ingesta a corto y largo plazo³⁷. Independientemente sobre su acción sobre el balance de energía la grelina es un agonista endógeno de la hormona de crecimiento³⁸.

La grelina es un péptido descubierto en 1999 por tener un efecto estimulante sobre la hormona del crecimiento. Conocida como la “hormona del apetito”, se segrega en el estómago y, en menor cantidad, en la primera porción del duodeno, desde donde se libera a la sangre. Su concentración varía aumentando sus niveles con el apetito y disminuyendo con la saciedad.

Los estudios desarrollados en ratas demuestran que por un lado estimula la motilidad y la secreción del estómago, mecanismo reflejo tras ver comida; por otro, su administración exógena activa el apetito y la necesidad de comer. También se ha estudiado el efecto biofeedback de la grelina cuando el cerebro detecta que sus niveles están muy elevados en sangre.

La hipótesis actualmente aceptada es que es un importante activador de los mecanismos fisiológicos de la ingesta, elevando sus niveles antes de las comidas y disminuyéndolos después de la misma.

Los picos entre comidas deben ser lo suficientemente elevados para estimular el apetito. La determinación de los niveles sanguíneos de esta hormona en el humano, demuestran que son rápidamente suprimidos tras la deglución.

También se ha demostrado la elevación de sus niveles en estudios experimentales tanto en ratas como en humanos cuando se inicia una comida, aunque no se tenga apetito. La duración de los niveles bajos es directamente proporcional a la cantidad y el tipo de comida ingerida: los carbohidratos y las proteínas consiguen la supresión más eficaz de la grelina que los lípidos, explicando porqué una dieta rica en grasas y lípidos favorece el sobrepeso.

¿Por qué regula el peso corporal?
 

La grelina actúa como barómetro de los depósitos corporales de energía y de la cantidad de tejido adiposo o grasa. Sus niveles se modifican elevándose si existe anorexia, cardiopatía y, en general, en cualquier proceso crónico con el fin de crear la sensación de apetito.

Así mismo, disminuye si existe sobrepeso. Tiene, por tanto, un papel adaptativo de las modificaciones metabólicas.

Aunque no atraviesa la barrera encefálica existen mediadores que informan al cerebro de la situación metabólica. La mayor evidencia de que la grelina influye en el control del peso corporal es que cuando se bloquea esta sustancia se produce una reducción del peso.

La industria farmacéutica está realizando numerosos estudios para diseñar medicamentos que contengan como principio activo la grelina y puedan ser aplicados en personas obesas y con anorexia. Su conocimiento podría modificar los actuales tratamientos de la obesidad mórbida, e incluso sustituir a la cirugía, pues actualmente se está valorando la posibilidad de que el mecanismo para la reducción de peso tras la cirugía baríátrica sea la disminución de la superficie gástrica y, por tanto, de la superficie capaz de producir grelina.

Ha sido a partir de 1994 cuando han surgido fundamentos para reorientar el pensamiento acerca de la obesidad.

El descubrimiento de leptina (del griego leptos=delgado), una hormona producida por el tejido adiposo que actúa a nivel del hipotálamo como anorexigénico o depresor del apetito, dio inicio a una nueva era, en la cual en el estímulo y en la supresión del apetito juegan papel sustancias bajo control genético.

La deficiencia de leptina determina obesidad, hiperfagia, infertilidad y alteraciones de la inmunidad mediada por células T en ratones y en humanos y la administración de leptina hace regresar el fenotipo en ambas especies. Una segunda hormona es propiomelanocortina, regulada por leptina.

Una región del gen de propiomelanocortina codifica la hormona estimulante de melanocito a la cual es escindida por prohormonas convertasas. La pérdida de la función de propiomelanocortina, como resultado de mutaciones del gen que la codifican, resulta en obesidad en ratones y en humanos.

La hormona estimulante de melanocito α(αMSH) sobre el receptor 4 de melanocortina(MC4R) conduce a disminución de ingesta de alimentos y las mutaciones resultan en aumento del consumo de alimentos, obesidad e hiperinsulinemia.

 El esquema de las cuatro hormonas mencionadas hasta ahora nos sirven de andamio para describirl uego los hallazgos recientes de mutaciones deMC4R que ocurren alrededor de 5% a 6% de los casos de obesidad severa de tipo hiperfagia incontrolable.

Sin embargo, hay que agregar otros elementos que participan en la obesidad y que son parte del esquema metabólico y neuroendocrino que comienza a surgir como explicación orgánica y genética de la obesidad y más allá de los fenómenos ambientales y de conducta del obeso.

La proteína relacionada con agouti (AGRP del inglés agouti related protein), es un péptido hipotalámico que estimula la ingesta en la rata a través de antagonismo de la interacción de la hormona estimulante de melanocito α (αMSH delinglés α melanocyte stimulating hormone) sobreMC4R.

En el fenómeno del apetito y por ende de la obesidad, actúan así mismo hormonas gastrointestinales. Entre ellas están un péptido, ghrelin, producido por estómago, intestino y posiblemente hipotálamo que ha sido descrito como agente orexigénico (inductor del apetito).

La inyección intracerebral de ghrelina estimula el apetito y aumenta el peso corporal en ratas a través de la estimulación de NPY ( del inglés neuropeptide Y o neuropéptido Y) y de neuronas relacionadas con agouti.Una hormona intestinal péptido YY (PYY) es un agonista del NPY y de manera indirecta disminuye la ingesta de alimentos. Colecistocinina, liberada en respuesta al consumo de grasa en la dieta aumentala absorción de nutrientes.

Muchas otras moléculas juegan un papel en el apetito, la saciedad y por lo tanto de una u otra manera en la obesidad. El tiempo irá dilucidando su actividad. De aquellas que ya tienen un lugar en el esquema hacen parte las hormonas tiroideas.