Señales periféricas de adiposidad.

Leptina. La regulación del balance energético a largo plazo se realiza a traves de dos hormonas segregadas en proporción a la masa grasa, la leptina y la insulina. La acción de ambas a nivel del sistema nervioso central, especialmente la leptina, produciría una respuesta  anabólica (activación del sitema de NPY) o catabólica (activación del sistema a -MSH).   Tanto la insulina como la leptina inhiben los procesos anabólicos (inhibición de NPY y péptido relacionado con agouti) y estimulan los catabólicos (POMC/CART) a escala central.

Estas neuronas  estimulan a su vez la producción de hormonas hipotalámicas como la TRH, la hormona orexígena concentradora de melanocitos (HMC) o el orexígeno GABA. Estas actuaciones sobre diferentes vías y no su acción directa podrían explicar que en la mayor parte de los individuos obesos no se encuentre un déficit de leptina responsable de su obesidad, aunque en una minoría de pacientes  su baja concentración plasmática o su ausencia se relaciona claramente con sobrepeso.

La producción de leptina por el tejido adiposo es un proceso  complejo  en el que intervienen diferentes estímulos como la concentración plasmática de insulina (el grado de utilización de glucosa inducido por insulina en el adiposito es el factor clave que une la secreción de leptina a la masa grasa), la exposición crónica a glucocorticoides, estrógenos y citoquinas proinflamatorias y que disminuye en respuesta a estados de hipoinsulinismo, estimulación adrenérgica  o con testosterona. La concentración de leptina cae durante el ayuno lo que induce la estimulación del apetito, ya que además modula el tamaño de la ingesta y la percepción del gusto. Por otro lado, la leptina activa el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y suprime la producción de hormona tiroidea, estimula el sistema nervioso simpático y regula procesos relacionados con el metabolismo lipídico e hidrocarbonado. 

La leptina regula la ingesta de alimentos en relación inversa a la masa grasa. En la actualidad se considera al cerebro como el principal objetivo de la leptina en su efecto anorexígeno, efecto corroborado por el hecho de que la administración directa de leptina en el sistema nervioso central (SNC) reduce la ingesta de alimentos y porque en las áreas hipotalámicas consideradas importantes en el control del apetito se ha comprobado la expresión de receptores de leptina. La leptina es transportada hacia el interior del SNC por un proceso saturable mediado por receptores, de manera que cuando las concentraciones plasmáticas de leptina son elevadas la eficacia con la que ésta penetra en el cerebro se reduce. Los receptores de la leptina localizados en las células endoteliales de los capilares cerebrales mediarían en su transporte desde la sangre al cerebro, lo que explica la correlación directa existente entre las concentraciones de ésta en el líquido cefalorraquídeo y las plasmáticas.

Un aspecto importante de la respuesta catabólica a la administración de leptina es que la pérdida de peso parece deberse enteramente a la disminución de grasa por un aumento relativo del metabolismo basal, acompañado de una ingesta energética reducida. Curiosamente en animales con pérdida ponderal comparable pero motivada sólo por restricción calórica, la tasa metabólica desciende marcadamente por reducción en la actividad del sistema nervioso simpático. Ya que la leptina aumenta la actividad simpática, éste puede ser el mecanismo de acción sobre el metabolismo basal. Del mismo modo, la administración experimental de insulina en el sistema nervioso central reduce a su vez el peso corporal en mayor proporción a la esperada por la disminución en la ingestión de calorías y grasa que origina .

Tras todo lo expuesto, paradójicamente, la mayoría de los mamíferos obesos (excepto en presencia de la mutación ob/ob, deficiente en leptina) tienen concentraciones plasmáticas de leptina e insulina elevadas y parecen ser resistentes a la anorexia inducida por leptina. La existencia de dichas concentraciones elevadas de leptina en seres humanos obesos sugiere que algunos casos de obesidad fueran debidos a una menor acción de la leptina en el cerebro. Entre los mecanismos que podrían contribuir a la resistencia a la leptina estarían los   siguientes:

a) la disminución o disfunción en el transporte de la leptina circulante a través de la célula endotelial de la barrera hematoencefálica hacia el líquido intersticial cerebral (el hecho de haberse encontrado en obesos concentraciones bajas de leptina en el líquido cefalorraquídeo en comparación con las concentraciones plasmáticas apoya esta posibilidad);

b)  descenso en la trasducción de la señal del receptor de la leptina secundario a la expresión de la proteína   «supresora de señal-3 de citocinas» (SOCS-3) que es producida tras la activación del receptor, y c) fallo en uno o más de los sistemas neuronales del circuito que responde a la señalización de la leptina.

LA LEPTINA, QUE ES Y COMO FUNCIONA: