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Obesidad y Resistencia a la Insulina
 El rol emergente del adipocito como órgano encócrino
 

Hace 100 años la diabetes mellitus tipo 2 era considerada una enfermedad rara. Recientemente ha habido un incremento explosivo de su incidencia. Estados Unidos tiene registrados 16 millones de personas con diabetes tipo 2 y otro tanto con tolerancia a la glucosa disminuida.

La Resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo es el fenómeno que subyace a ambos: diabetes tipo 2 y tolerancia a la glucosa disminuida.

Estos trastornos metabólicos combinados con hipertensión y dislipemia son comunes en la diabetes tipo 2 y la tolerancia empeorada a la glucosa e incrementan marcadamente el riesgo de enfermedad cardiovascular, vascular periférica y cerebrovascular.

Porqué ha aumentado la incidencia de diabetes tipo 2 tan rápidamente ? Evidencias epidemiológicas considerables apuntan a el exceso de ingesta de calorías y a la inactividad física como las razones fundamentales.

Un disbalance crónico entre el gasto energético y la ingesta energética causa obesidad, la cual es uno de los factores de riesgo más potentes para el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.

Sin embargo hay otras causalidades, tales como las observadas por investigaciones epidemiológicas que atribuyen importancia a la relación entre el tejido adiposo, la resistencia a la insulina y la toelrancia a la glucosa. Estos estudios han transformado nuestro pensamiento acerca del adipocito.

Ya no es mirado como un reservorio pasivo para la acumulación de energía excesiva en forma de grasa como trigliceridos, sino como una célula que regula activamente las vias responsables del balance energético y de como la actividad es controlada por una compleja red de señales neuronales y hormonales.

Los adipocitos segregan mensajeros químicos que incluyen leptinas, factor de necrosis alfa, angiotensinógeno y adiponectina.

En el ratón si los triglicéridos son acumulados en los adipocitos o degradados y liberados desde él, depende si el balance energético es positivo o negativo, respectivamente. El adipocito modula la energía activamente a través de la secreción de hormonas y otras moléculas a modo de señales.

Por ejemplo, la leptina segregada por los adipocitos cargados de triglicéridos viaja a través de la circulación, atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza el hipotálamo donde modula un sistema de actividades neurales neuroendócrinas y autonómicas, resultando en una disminución de la ingesta de alimentos y un incremento del gasto de energía.

La resistina, como también el factor de necrosis  alfa, adiponectina, ácidos grasos libres y posiblemente otros factores liberados por los adipocitos, actúan en los tejidos periféricos influenciando la sensibilidad a  la insulina y otros procesos metabólicos y celulares involucrados en el uso y particionamiento de sustratos.

Recientemente, Se ha identificado una nueva hormona del adipocito - la resistina - en ratones por screening de genes que fueron inducidos durante la diferenciación de adipocitos pero fueron subregulados en adipocitos maduros expuestos a la rosiglitazona, una droga que sensibiliza a la acción de la insulina y que era usada rutinariamente en la diabetes tipo 2. (La troglitazona fue retirada del mercado por Glaxo por su toxicidad hepática observada).

La resistina puede ser un importante nexo entre el incremento de la masa corporal y la resistencia a la insulina. En ratas, la resistina es expresada predominantemente en el tejido adiposo blanco y es detectable en suero, sugiriendo que es segregada por adipocitos y actúa a distancia. El encuentro en ratones obesos que los niveles sericos de resistina están marcadamente incrementados y pueden ser disminuídos por el uso de rosiglitazona y otras tiazolidinas que incrementan la sensitividad a la insulina apuntan a la resistina como mediador de la resistencia  a la insulina.

Aun así, la neutralización de la actividad de la resistina por la inyección de antinucerpos contra la resistina, disminuye los niveles de glucosa en sangre y mejora la sensibilidad a la insulina en ratas obesas y ratas con resistencia a la insulina. Y la inyección de resistina en ratas, empeora la tolerancia a la glucosa e induce resistencia a la insulina.

En los adipocitos, la resistina inhibe la  captación de glucosa estimulada por la insulina y los anticuerpos contra resistina aumentan el transporte de glucosa en éstas células, sugiriendo que la resistina endogena tiene un efecto autocrino.

Acciones adicionales de la resistina son comenzadas a dilucidar. Se halló que los niveles de resistina están disminuidos en el modelo de rata con diabetes por deficiencia de insulina y que la administracion de insulina rápidamente incrementa los niveles de resistina a valores normales en el tejido adiposo.

Ambas observaciones sugieren que la modulación de la insulina es una actividad privativa de la regulacion de la resistina. Ulteriores observaciones sugieren que la resistina puede regular la masa corporal a traves de un feedback negativo. Esta es incrementada durante la diferenciación de los adipocitos, pero tambien parece que inhibe la adipogénesis.

Muchas preguntas quedan pendientes,ya que el sistema energético de las ratas difiere del de los humanos. Pueden las mutaciones en los genes de la resistina contribuir a la suceptibilidad genética a la resistencia a la insulina y a la diabetes tipo 2 en humanos ?

El homologo humano de la resistina subyace en el cromosoma 19, una región no previamente implicada en suceptibilidad a la obesidad, resistencia a la insulina o diabetes !.

Cómo la resistina interfiere con la señal a la insulina ? Cuáles son los órganos blanco de la acción de la resistina ? Hay receptores para resistina en músculo, hígado y otros tejidos sensibles a la acción de la insulina ?

Hay al menos tres homólogos de resistina en ratas y dos humanos. Uno de los homólogos en ratas es expresado en celulas inflamatorias del pulmón durante la infiltración alergica. Puede la resistina o sus homologos mediar la resistencia a la insulina asociada con infeccion e inflamación crónica ?.

Los antagonistas a la resistina serán efectivos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y por lo tanto, seran efectivos o peores que las tiazolidinas ?

Si la resistina inhibe la adipogénesis y disminuye la sensibilidad a la insulina, luego, como laz tiazolidinas, los antagonistas de la resistina podrían causar ganancia de peso. De este modo, cualquier nueva terapia para la obesidad relacionada con la resistencia a la insulina y diabetes que esté basada en la resistina será un adyuvante a la reducción de peso y el ejercicio.

Una más completa compresnión de como los adipocitos regulan el balance energético espera el descubrimiento de otras proteinas producidas por éstas células y la dilucidación de complejas redesde señales de las cuales las moléculas de resistina son una parte.


 

Blibliografia

  1. Harris MI, Eastman RC. Early detection of undiagnosed diabetes mellitus: a US perspective. Diabetes Metab Res Rev 2000;16:230-236.

  2. Ahima RS, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab 2000;11:327-332.

  3. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001;409:307-312.

  4. Banerjee RR, Lazar MA. Dimerization of resistin and resistin-like molecules is determined by a single cysteine. J Biol Chem 2001;276:25970-25973.

  5. Kim K-H, Lee K, Moon YS, Sul HS. A cysteine-rich adipose tissue-specific secretory factor inhibits adipocyte differentiation. J Biol Chem 2001;276:11252-11256.

  6. Resistina y Obesidad  http://content.nejm.org/cgi/content/short/345/18/1345

 

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