La Resistencia a la insulina precede y predice a la diabetes tipo 2. Aunque el ejercicio y la perdida de peso mejora la resistencia a la insulina y puede en algunos casos prevenir y demorar el comienzo de la enfermedad, la terapia que combate la resistencia a la insulina en aquellos que fallan en cambiar su estilo de vida es necesaria.

Los tratamientos farmacológicos actuales son poco satisfactorios en mejorar tales consecuencias de la resistencia a la insulina como la hiperglucemia, dislipemia diabética, coagulación anormal, fibrinólisis e hipertensión, cada una de las cuales requiere el uso de al menos una medicación.

De este modo el desarrollo de drogas con el objetivo de revertir la resistencia a la insulina son de interés. Las tiazolidinas pueden tener un rol en el tratamiento de pacientes no diabeticos con resistencia a la insulina.

La familia de los receptores de peroxisomas

Varios ácidos grasos sirven como ligantes endogenos para los receptores. Luego de ligarse, sufren un cambio que permite el reclutamiento de una proteina coactivadora o más. Los receptores están localizados en hígado, corazón u músculo estriado y en la pared vascular. Los fibratos y el gemfibrozil actuan como agonistas del receptor. En general la activación del receptor potencia la oxidación de ácidos grasos.

Las tiazolidinas disminuyen las concentraciones postprandiales de glucosa como tambien de ácidos grasos en los estudios clínicos realizados. Las concentraciones de insulina también son disminuidas. Tales cambios indican que las tiazonidonas actúan como sensibilizantes a la acción de la insulina, es decir una acción inversa a la causa de la enfermedad subyacente, esto es la Resistencia a la acción de la insulina.

El tratamiento de sujetos no diabéticos o de aquellos con diabetes tipo 2 por 3-6 meses con tiazonidonas incrementó la recaptación de glucosa inducida por insulina en tejidos periféricos. Las tiazonidonas aumentan la sensibilidad hepática a la insulina y la capacidad de la insulina de suprimir la producción de glucosa endógena y la sensibilidad de la insulina en tejido adiposo, medida como la capacidad de suprimir las concentraciones de ácidos grasos libres. Paradójicamente estas mejoras son acompañadas de aumento de peso y del tejido celular subcutáneo.

La PPAR  es escencial para la normal diferenciación y proliferación del adipocito, como tambien para la recaptación y acumulacion de ácidos grasos. Las tiazolidonas incrementan el número de pequeños adipocitos en el tejido celular subcutáneo en los modelos de estudios en animales. Estas observaciones mas el alto nivel de expresión PPAR en el tejido adiposo, ha conducido a la hipotesis que la tiazolidona ejerce una acción sensibilizante de la insulina ya sea directamente o indirectamente por medio de liberación de adipoquinas alteradas, modulando la sensibilidad de la insulina en el exterior de la célula. De acuerdo con la hipótesis de acción directa o las tiazolidonas promueven la recaptación y acumulación de ácidos grasos en el tejido adiposo. De este modo ellos incrementan el tejido adiposo.

Las tiazolidonas descienden el nivel de ácidos grasos circulantes y el contenido de trigliceridos en el higado, pero no en el músculo esqueletico ni en pacientes con diabetes tipo 2 ni en lipodistrofias.

La Metformina incrementa la sensibilidad a la insulina en el higado sin cambiar la distribucion del contenido graso de los pacientes con diabetes tipo 2. Las tiazolidonas pueden descender la insulina en ayunas sin incrementar la masa grasa subcutánea en pacientes con lipodistrofia.

En ratas, la deleción genética del PPAR en tejidos adiposos no induce a resitencia insulinica en el musculo, donde la PPAR deletion específica para musculo puede causar resistencia.

La resistencia a la insulina en el musculo es no respondedora a las tiazolidinas, implicando que estos agentes sensibilizan directamente por estimular  los receptores para  PPAR.

La resistencia hepatica a la insulina en ratones que carecen de  PPAR en el tejido adiposo, puede ser revertida con tiazolidinas.

Estos datos sugieren que dichos efectos de las tiazolidinas en el higado y en el musculo del raton no son mediados por receptores PPAR en el tejido adiposo.

La rosiglitazona es capaz de revertir la hipertrigliceremia, hiperglicemia e hiperinsulinemia en el raton normal, mientras son infectivas en el raton lipoatrofico.